Тромбофилия у пациентов с оккклюзией вен сетчатки

DOI: 
10.15275/pssr.2025.0404
Год & Том - Выпуск: 
2025. Том 11 (Volume 11)
Номер 4 (Issue 4)
Авторы: 
Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Вавин Г.В., Капустин С.И., Шишлянникова Н.Ю., Бессонов Ю.П.
Рубрика: 
Интегративные исследования
Тип статьи: 
Оригинальная статья
Резюме: 
Многофакторная наследственная тромбофилия встречалась у пациентов с окклюзией вен сетчатки в 78,7% случаев и в 21,3% в сочетании с волчаночным антикоагулянтом (ВА). Сочетание мутации и полиморфизма генов гемостаза у пациентов с окклюзией вен сетчатки (ОВС) оказывает влияние на маркеры повреждения эндотелия, активируя звенья системы гемостаза, что клинически проявляется локальным тромбогеморрагическим синдромом в микроциркуляторном русле сетчатки.
Ключевые слова: 
гемостаз
генетическая тромбофилия
венозные окклюзии
волчаночный антикоагулянт
Цитировать как: 
Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Вавин Г.В., Капустин С.И., Шишлянникова Н.Ю., Бессонов Ю.П. Тромбофилия у пациентов с оккклюзией вен сетчатки. Психосоматические и интегративные исследования 2025; 11: 0404.
PDF-файл: 
PDF icon pssr_2025_0404_shelkovnikova.pdf

 

Введение

В настоящее время наблюдается рост заболеваемости окклюзией вен сетчатки (ОВС), особенно у пациентов молодого и среднего возраста, что связано с увеличением количества сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и эндокринной патологии, являющихся предикторами развития ОВС.  Факторами риска окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) и ее ветвей считаются артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, нарушение свертываемости крови, системные воспалительные заболевания, открытоугольная глаукома. ССЗ – главная причина инвалидизации во всем мире. Окклюзии ретинальных вен чаще всего происходят на фоне имеющейся у пациента кардиоваскулярной патологии. [1,2]. Ассоциированными генами, а также генами эндотелиальной дисфункции являются гены ренин-ангиотензиновой системы (Therenin-angiotensinsystem, RAS), синтаза оксида азота (nitric oxide synthase, eNOS). которые участвуют в патогенезе ССЗ. Мутации в генах ангиотензин–превращающего фермента (angiotensin-convertingenzyme, ACE), ангиотензиногена (angiotensinogen, AGT) и рецептора ангиотензиногена типа 1 (angiotensinogenreceptortype 1, AGTR1) могут быть маркерами риска ССЗ и нарушения свертываемости крови.

Эндотелиальная синтаза оксида азота (nitric oxide synthase, eNOS) является одним из ферментов, синтезирующихся при оксидативном стрессе.

ОВС является маркером более серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем. Спустя 5 лет после перенесенного тромбоза центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей 5,3% пациентов умирают от инсульта, 26% больных – от острого инфаркта миокарда, а у пациентов моложе 69 лет более, чем в 2 раза увеличивается риск развития тромбоэмболий с последующим неблагоприятным исходом [1,2,3,4].

Одной из причин развития тромбоза является дисбаланс в системе гемостаза. Состояние гиперкоагуляции является главным фактором риска в отношении тромбоза центральной вены сетчатки (ЦВС), ее ветвей и составляет неотъемлемую часть триады Вирхова. Теория коагулопатии, в основе которой лежит дисбаланс между тромбогенными и антитромбогенными факторами, играет ведущую роль в патогенезе ОВС. Под тромбогенными факторами подразумевают стимуляцию или повреждение стенки сосудов, активацию тромбоцитов, активизацию факторов свертывания крови, нарушение фибринолизиса, стаз крови [3,4,5].

Важным звеном патогенеза ОВС является эндотелиальная дисфункция (ЭД) венозных сосудов, приводящая к локальному или общему нарушению физиологической функции эндотелия, лежащей в основе повышенной проницаемости сосудистой стенки и гиперкоагуляции у пациентов с ОВС. Сосудистый эндотелий – монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных, лимфатических сосудов и сердечных полостей. Он является барьером, регулирующим прохождение питательных веществ и клеток через него. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) имеет непосредственную связь с состоянием тромбоцитарного гемостаза, поскольку эндотелием сосудов осуществляется синтез/ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов. Взаимосвязь ЭД с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин была показана в ряде исследований. ЭД можно определить, как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Повышение выработки вазоконстриктора – эндотелина, приводящее к дисбалансу его содержания с антагонистом – оксидом азота (NO). Эндотелин-1(ЭТ-1) воздействует на васкуляризацию и за счет способности увеличивать экспрессию гена эндотелиального фактора роста (VEGF), особенно в условиях гипоксии, так как способствует накоплению фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α), который в свою очередь запускает синтез VEGF, а также самого ЭТ-1. VEGF активно участвует в поддержании сосудистого гомеостаза и выживаемости эндотелия, индуцируя продукцию оксида азота (NO) и простациклина [6,7,8,9].

Венозные тромбозы развиваются в условиях декомпенсации приспособительных механизмов при длительном или многократном действии факторов, провоцирующих активацию прокоагулянтов системы гемостаза на фоне тромбофилии. Предрасположенность к протромботическим сдвигам в системе гемостаза, связанная с индивидуальными особенностями функционирования различных биохимических систем организма, и является неотъемлемым звеном патогенеза не только тромбоэмболических заболеваний (ТЭЗ), но и целого ряда иных состояний, ассоциированных с развитием тромбоза в микроциркуляторном русле. Тромбообразование является одной из проблем сосудистой патологии человека. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) тоже связана с наследственными и приобретенными формами тромбофилии (ПТ).

Термин «тромбофилия» – состояние, объединяющее все наследственные (генетически обусловленные, постоянные) и приобретенные (вторичные, симптоматические, действующие в определенный промежуток времени) нарушения в системе гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов [10]. 

Открытие молекулярных основ наследственной (первичной) тромбофилии в 90-х годах ХХ в. позволило изучить причины и механизмы патологического тромбообразования – от мутации генов факторов свертывания до индивидуальных клинических проявлений тромбозов сосудов различной локализации. В основе патогенеза генетической тромбофилии лежит генетический полиморфизм генов системы гемостаза, как плазменного, так и тромбоцитарного его звеньев, а также генов эндотелиальной дисфункции. Несмотря на то, что изучению генетических основ тромбофилии посвящены многочисленные отечественные и зарубежные исследования, на се¬годняшний день нет единого мнения в определении значимости отдельных видов полиморфизмов в развитии ВТЭ. По данным современной литературы, частота генетических форм склонности к тромбообразованию у больных ВТЭ варьирует от 8 до 96.3 % [9,10].

Генетическая тромбофилия (ГТ) или наследственная (НТ) лежит в основе тромбогеморрагического синдрома в микроциркуляторном русле сосудов сетчатки у пациентов с сосудистой патологией органа зрения и является следствием целого ряда генетически обусловленных протромботических нарушений в системе гемостаза.  Важно установление молекулярных детерминант НТ, их роли в патогенезе сосудистой патологии сетчатки.

Окклюзия вен сетчатки также связана с наследственными и приобретенными формами тромбофилии. Антифосфолипидные антитела (АФА) могут быть причиной тромбозов в человеческом организме. В здоровой популяции населения АФА выявляются в 1-4% случаев; предполагается их наследственный характер, тогда как у больных с венозной окклюзией сетчатки АФА найдены в 13,5 %. [9,10, 11].

АФА типа волчаночного антикоагулянта (ВА) при локальном процессе могут быть признаком повреждения клеток, как способ удаления крупных молекул (фосфолипидов) неиммунного генеза [9,10,11]. 

В последние годы отмечается рост венозных ретинальных окклюзий, особенно среди молодой, работоспособной части населения, у которой выявляется генетическая предрасположенность к тромбозу; причина этого заболевания до конца не изучена [12].

Углубленное обследование системы гемостаза показано молодым пациентам, не имеющим указанных факторов риска, а также пациентам с отягощенной наследственностью или с рецидивирующими тромбозами.

Цель исследования: исследовать и проанализировать мутации и полиморфизм генов гемостаза у пациентов с ОВС: ген фибриногена FGB; ген протромбина F2, гены рецепторов интегринов тромбоцитов ITGA 2 и ITGB3; P2Y12 ins 801A (AP); ген F5, ген PAI-1, ген F 13; гены ренин-ангиотензиновой системы АСЕ, ATGR 1, AGT, ген эндотелиальной дисфункции NOS3; генов фолатного цикла (MTHFR С677Т, МТГФР- метилентетрагидрофолатредуктаза); МTHFR1268, MTRR. 

Материалы и методы

Проанализированы истории болезни 100 человек (100 глаз): 100 человек с окклюзией вен сетчатки (ОВС); мужчин – 30, женщин – 70, возраст от 35 до 55 лет. ОВС по типу тромбоза ветвей ЦВС – 52 человек; тромбоз ЦВС – 48 человек. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь – 30 человек, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 15 человек; сахарный диабет (СД2) – 10 человек; гипергомоцистеинемия – 8 человек; варикозная болезнь вен нижних конечностей – 10 человек; первичная глаукома – 10 человек. Длительность наблюдения от 2 недель до 5 лет. Контрольная группа 50 человек, здоровые женщины и мужчины, без общей соматической патологии и заболеваний глаз в возрасте 30-55 лет.

Офтальмологические исследования. Стандартные методы исследования: визометрия, тонометрия, периметрия, прямая офтальмоскопия. Специальные методы исследования: осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, ФАГ глазного дна, оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ), компьютерная периметрия.

Исследования системы гемостаза проводились скрининговыми и специальными методами автоматизированной коагулометрии: определение активности фактора Виллебранда (фВ), антитромбина III, активированного протеина С (АПС), VIIIф, количественное содержание Vф, в плазме; определение резистентности фактора V к активированному протеину С РАПС или индекс APC – резистентности; количественное определение растворимых фибринмономерных комплексов, РФМК; количественное содержание фибриногена (по Клаусу).   Выявление ВА проводилось с использованием ядовых тестов, а также подтверждающими тестами с плазмой донора и корригирующими фосфолипидами, исследование плазмы на ВА повторяли через 12 недель. Референсные значения ВА до 1,2 у.е..  ВA по своим функциональным свойствам гетерогенны и в зависимости от способности удлинять фосфолипид-зависимые и фосфолипид-независимые коагуляционные тесты, могут быть разделены на 4 типа. При этом ВA 1 и 2 типов не обладают значительной тромбогенностью, тогда как ВA 3 и 4 типов – высоко тромбогенны.

Референсные значения гомоцистеина в крови взрослых здоровых людей 5-15 мкмоль /л.

Молекулярно-генетическое тестирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (inReal- TimePCR):  мутация гена F2: 20210G>A; мутация в  гене F5: 1691 G>A; мутация в  гене FGB: -455 G>A; полиморфизм  F13A; полиморфизм в  гене  рецептора интегринов тромбоцитов: ITGA2: 807 С>Т; ITGB3: 1565Т>С; ингибитора активатора плазминогена I типа   (PAI-1): -675 5G>4G; полиморфизм фолатных генов MTHFR С677Т, МTHFR1268, MMFR;  полиморфизм генов ренин ангиотензиновой  системы: ACE, ATGR1, AGT;   полиморфизм гена NOS3.

Статистическая обработка результатов выполнена   на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (Statsoft) for Windows. Статистически достоверными считали различия при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждения

Рис. 1. Структура генетической тромбофилии у пациентов с венозной окклюзией сосудов сетчатки.

Молекулярно-генетическое тестирование выявило у пациентов с ОВС НТ в 78,7% случаев, ПТ с ВА в 21,3%.

Мутация   F5: 1691 G>A -15 %;  F5: 1691 G>A с ITGB3: 1565Т>С с AGT с  ACE – 4% случаев.  Дефектный фактор V, обозначенный как фактор FV Leiden, гораздо медленнее, чем в норме протеолитически расщепляется активированным протеином «С» (АПС). Это приводит к увеличению скорости образования тромбина, при определенных условиях, к возникновению тромбоза в любом возрасте.   Показано, что индекс РАПC у пациентов с мутацией FV Leiden и ВА имеет наименьшее значение (0,6 ± 0,01) при сравнении с пациентами только с ОВС (1,50 ± 0,18) (p <0,05). У пациентов  повышена активность факторов V, VIII, Виллебранда, внутрисосудистая активность тромбоцитов. имеется  сочетанное воздействие гена рецептора интегринов тромбоцитов ITGB3: 1565Т>С с мутацией FV Leiden и ВА усугубляет ЭД в микроциркуляторном русле сетчатки, усиливает тромбиногенез, участвуя в патогенезе ишемического тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей, что клинически проявляется выраженным ретинальным тромбогеморрагическим синдромом, диффузным высоким кистозным макулярным отеком зоны ишемии сетчатки  в центральных отделах и на периферии [рис 2] [9,10].

Факторами риска возникновения венозного тромбоза являются наследственная резистентность к активированному протеину C (РАПC), генетически обусловленный дефект фактора V (FV Leiden) и присутствие в организме волчаночного антикоагулянта (ВА [4].

По данным зарубежных исследователей у пациентов с тромбозом вен сетчатки мутация Лейдена встречается – в 17-19 % случаев [4].

Рис. 2.   Глазное дно, ОКТ макулы, ФАГ больного С.,38 л. Тромбоз ЦВС с ВА и мутацией FV Leiden в сочетании с ITGB3: 1565Т>С с генами RAS: AGT с ACE, с выраженным ретинальным тромбогеморрагическим синдромом, ликедж из сосудов сетчатки, с диффузным высоким кистозным макулярным отеком(814 мкм), зоны ишемии сетчатки.

На долю антител, обладающих свойствами ВА, приходится около 70% всех АФА. ВА – патологический ингибитор коагуляции, имеет иммуноглобулиновую природу. В основе его действия лежит ингибиция активности отдельных факторов свертывания крови или торможение формирования активности X фактора за счет сочетанных нарушений внутреннего и внешнего путей его генерации [3,4].

Полиморфизм в гене PAI-1: -675 5G>4G с ITGB3, с ACE с AGT, с NOS3 – 20%. Полиморфизм в гене PAI: -675 5G>4G в сочетании с полиморфизмом генов эндотелия и ITGA2 – 16%.

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена-1 PAI-1 4G/5G ассоциирован с тромбозом ЦВС и может встречаться по литературным данным в 7% случаев [7].

Рис. 3.  Глазное дно, ФАГ больного С.,38 л. Тромбоз ЦВС с ВА мутацией FV Leiden в сочетании с PAI-1: -675 5G>4G с ITGB3, с ACE с AGT, с NOS3, средняя периферия, с выраженным ретинальным геморрагическим синдромом, ликедж из сосудов сетчатки, зоны ишемии сетчатки.

 Эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена подавляет процесс фибринолиза, гетерозиготная мутация PAI-1:-675 5G>4G свидетельствует о повышенном уровне данного фермента в крови, что уменьшает ее фибринолитическую активность, данное состояние связано гиперкоагуляцией.

Повышенный уровень фактора Виллебранда в периферической крови непосредственно обусловлен повреждением сосудистого эндотелия и экспрессией гена VEGF, и гена NOS3. В качестве маркеров повреждения эндотелия чаще определяют фВ, а также VIII (VIIIф) и растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК), как раннее проявление активного тромбиногенеза [3,4]. Ген ITGB3 кодирует белок бета-3интегрин (ITGB3) – мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (GPIIIa), образующий вместе с гликопротеином GPIIb тромбоцитарный рецептор фибриногена, а также фактора Виллебранда и фибронектина, благодаря этому рецептору тромбоциты взаимодействуют с фибриногеном плазмы, что приводит к их агрегации. У носителей гетерозиготных ITGB3 (1565 T>С) и гомозиготных (C/C) полиморфизмов эффективность применения аспирина в качестве антиагреганта снижена, также носители аллеля C предрасположены к повышенной агрегации тромбоцитов, что ассоциировано с риском инсульта у лиц старше 50 лет [10]. Тромбоцитарный гликопротеин Ia/IIa (GPIa/IIa) представляет собой молекулу адгезии, опосредующую взаимодействия тромбоцитов с коллагеном и являющуюся ключом к инициации тромбоза: повышенная экспрессия GPIa/IIa на мембране тромбоцитов у гомозигот по аллелю Т (ITGA2 (807 С>T) ассоциируется тромбофилией, что находит свое отражение повышенной в частоте тромбоза ЦВС.

ВА препятствует активации и работе протеина C, опосредовано препятствуя инактивации факторов V и VIII, связыванию антитела с тромбоцитами и эндотелиоцитами, что приводит к их активации; повышению их проадгезивной, сосудосуживающей, антигенпредставляющей прокоагулянтной активностей. АФА типа ВА при локальном процессе могут быть признаком повреждения клеток, как способ удаления крупных молекул (фосфолипидов) неиммунного генеза [3, 4, 5, 6, 7, 8].

Ген FGB: - 455 G>A в сочетании с генами эндотелия ACE, ATGR1,  AGT, NOS3 – 10%.

Ген FGB: - 455 G>A в сочетании с генами эндотелия ACE, AGT, NOS3, MTHFR С677Т – 10%.

По данным S. Hayreh, окклюзия вен сетчатки (либо ретинопатия венозного стаза) не является редкостью для молодых людей в возрасте до 45 лет, на долю этой популяции приходится 16% случаев, причем не ишемическая форма встречается в 18%, а ишемическая в 7% [8,9]. 

Рис. 4. Глазное дно, ОКТ макулы, ФАГ больной Б.,35 л. Тромбоз ЦВС с многофакторной тромбофилией с полиморфизмом: ACE, ATGR1, NOS3; FGB: -455 G>A(FI);HPA-2(2P); MTHFR  С677Т.  Клинические проявления: резко выраженный ретинальный тромбогеморрагический синдром, ликедж из сосудов сетчатки, диффузный высокий кистозный макулярный отек (850 мкм), зоны ишемии сетчатки.

Фибриноген в процессе повреждения кровеносных сосудов переходит в иную форму – фибрин, что является основным компонентом кровяного сгустка. Если присутствует мутация -455А фибриногена бета, который обозначается FGB, то повышается экспрессия гена. Вследствие этого в крови поднимается уровень фибриногена, а, соответственно, и увеличивается риск тромбообразования.

Распространенность мутации данного гена среди европейской популяции составляет от 5 до 10%.

MTHFR является одним из ключевых ферментов метаболизма фолиевой кислоты, он необходим для метилирования ДНК. Гомоцистеин является промежуточным серосодержащим продуктом метаболизма метионина и в норме превращается в метионин под воздействием MTHFR [6,7,8, 9,10].

Полиморфизм генов фолатного цикла: MTHFR С677Т; MTHFR 1298; MTRR 66 A>G – 4%.  Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазаредуктаза (MSR), который участвует в синтезе метионина путем восстановления метионинсинтазы до функционального состояния.

Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазаредуктаза (MSR), который участвует в синтезе метионина путем восстановления метионинсинтазы до функционального состояния. Лица с полиморфизмом MTRR 66GG имели тенденцию к более высокому уровню гомоцистеина, чем гомозиготы 66AA, уровень гомоцистеина положительно коррелировал с повышенной частотой повреждения ДНК. MTRR 66GG является фактором риска тромбоза глубоких вен и возрастает при наличии полиморфизмов MTHFR 677CT/1298AC. Гипергомоцистеинемия способствует повреждению сосудов, ингибируя рост эндотелиальных клеток и восстановление эндотелия, а также приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, дифференцировке воспалительных моноцитов, окислению липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и протромботическому состоянию, в ряде клинических наблюдений демонстрируется значимость гипергомоцистеинемии как фактора риска тромбоза сосудов сетчатки [6,7,8,9,10].

Полиморфизм в гене F13A1 в сочетании с полиморфизмом генов: MTHFR С677Т с F7(10976) и F13A1 с PAI-1 -8% [13].

F7: 10976 G>A (Arg353Gln)

При активации фактора VII, он взаимодействует с III фактором, активизируя IX и X факторы системы гемостаза, то есть коагуляционный фактор VII принимает непосредственное участие в образовании кровяного сгустка. При наличии варианта 353Gln (10976A) понижается экспрессия гена VII фактора, и это служит защитным моментом процесса развития инфаркта миокарда и тромбозов.

Распространенность такого варианта среди лиц европейской популяции составляет от 10 до 20 %.

Фактор XIIIa (F13) участвует в стабилизации фибринового сгустка, образуя амидные связи между мономерами фибрина, что делает его физически более прочным, нерастворимым и защищает его от преждевременного фибринолиза. Антитромбин, плазмин, а также ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ингибируют XIIIa. Мутация F13 (103 G>T) (Val34Leu) увеличивает скорость активации F13 Val34Leu показал, что данный полиморфизм обладает небольшим, но значительным защитным эффектом в отношении ВТЭ, аналогичное исследование показало умеренный защитный эффект в отношении острого инфаркта миокарда. Генотип Leu/Leu ассоциирован с защитным эффектом в отношении окклюзии ЦАС, а мутации F13 Val34Leu – в отношении тромбоза ЦВС.

Среди наследственных механизмов венозных и артериальных тромбозов особое значение имеет повышенное содержание гомоцистеина. Наличие у индивидуума полиморфизмов генов фолатного цикла способствует появлению гипергомоцистеинемии. Наиболее частой наследственной причиной гипергомоцистеинемии являются точечные мутации в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), локализованной в первой хромосоме. Частота гомозиготной формы мутации европейцев составляет до 15%. При гомозиготном дефекте МТГФР отмечается поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов в молодом возрасте различной локализации и 3-кратное увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].

Выводы

1. В Кузбассе у пациентов с ОВС НТ  встречается в 78,7% случаев; преобладает мутация  в гетерозиготной форме эндотелиального ингибитора активатора плазминогена с генами эндотелиальной дисфункции и полиморфизмом генов рецепторов интегринов тромбоцитов (PAI-1: -675 5G>4G с   ITGB3, ITGA2  ACE AGT,  с  NOS3 MTHFR С677Т) в 28%; также выявлены мутации в генах ренин-ангиотензиновой системы (Therenin-angiotensinsystem, RAS), в гене NOS3 (ген фермента синтаза оксида азота)  в сочетании геном тромбоцитарного фибриногена ITGB3 в 28%  случаев.

У пациентов с ОВС в Кузбассе ген фибриногена (FGB: -455 G>A) часто встречается  в сочетании с генами  RAS , эндотелия :ACE, ATGR1,  AGT, NOS3 - 10%. Ген FGB: -455 G>A в сочетании с генами эндотелия ACE, AGT, NOS3, MTHFR С677Т – 10%.

У пациентов с ОВС выявлена мутация   фактора   F5: 1691 G>A – 15 %;  F5: 1691 G>A с геном ITGB3: 1565Т>С с  генами RAS: AGT, ACE  выявлена в 4% случаев. 

2.  Гены  гемостаза (гена F5: 1691 G>A; гена фибриногена FGB: -455 G>A;) в сочетании  полиморфизм гена рецептора интегринов тромбоцитов:ITGA2: 807 С>Т; ITGB3: 1565Т>С;   гена ингибитора активатора плазминогена- PAI-1: -675 5G>4G; генов фолатного цикла: MTHFR  С677Т; MTHFR 1298;  MTRR (66 A>G)  и мутации, полиморфизма генов эндотелиальной дисфункции: ACE, ATGR1, AGT, NOS3 имеют значение в патогенезе  гиперкоагуляционного  синдрома, повреждении эндотелия микроциркуляторного русла сетчатки у пациентов ОВС. Сочетание мутации и полиморфизма генов гемостаза у пациентов с ОВС оказывает влияние на маркеры повреждения эндотелия (фВ, VIIIф, ПС, РФМК VEGF), которые активируют плазмокоагуляционный и тромбоцитарный звенья гемостаза, что клинически проявляется тромбогеморрагическим синдромом в микроциркуляторном русле сетчатки, зонами ишемии, отеком сетчатки.

3. Каждый мутирующий ген, а так же  их сочетание: гена F5: 1691 G>A; гена фибриногена FGB: -455 G>A; полиморфизм гена рецептора интегринов тромбоцитов:ITGA2: 807 С>Т; ITGB3: 1565Т>С;   гена  PAI-1: -675 5G>4G, генов фолатного цикла MTHFR  С677Т; MTHFR 1298;  MTRR (66 A>G) и генов эндотелиальной дисфункции: ACE, ATGR1, AGT, NOS3 имеет значение в  гиперкоагуляционном синдроме, повреждении эндотелия микроциркуляторного русла сетчатки и проявляется рецидивирующими ретинальными геморрагиями, длительно существующим кистозным макулярным отеком.

4. Распознавание типа наследственной тромбофилии и своевременная её лабораторная диагностика у пациентов с ОВС, у которых имеются нарушение в звеньях системы гемостаза должно способствовать оптимизации лечения и выполнять задачу превентивной медицины.

Ссылки: 
  1. Мошетова Л.К., Бельская К.И., Казаков С.П., Туркина К.И. Эпидемиология и патогенез окклюзии вен сетчатки. Российская детская офтальмология 2024; 3(49): 47–53. DOI: https://doi.org/10.25276/2307-6658-2024-3-47-53.
  2. Cugati S., Wang J.J., Knudtson M.D. et al. Retinal vein occlusion and vascular mortality. Ophthalmology. 2007; 3: 520-524.6.
  3. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Волков А.Н., Шишлянникова Н.Ю. Особенности клинико-лабораторной диагностики нарушений в системе гемостаза у пациентов с окклюзией вен сетчатки. Вестник РГМУ 2016; 6: 43-47.
  4. Шелковникова Т.В. Инновации в лабораторной диагностике и клинике окклюзий вен сетчатки. Клиническая офтальмология 2017; 2: 86-89.
  5.  Момот А.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в патологии человека. Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии 2014; 1: 1-6.
  6. Киричук В.Ф., Глыбочко А.И. Дисфункция эндотелия. Саратов: Изд-во СГМУ, 2008.
  7. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н., Титаренко А.И. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе сосудистых заболеваний органа зрения. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2016; 15(4): 5-16. doi.org/10.24884/1682-6655-2016-15-4-5-16.
  8. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Вавин Г.В. и др. Комплексное лечение макулярного отека у пациентов с окклюзией вен сетчатки и нарушениями в системе гемостаза. РМЖ «Клиническая офтальмология» 2018; 4: 203-208. DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-4-203-208
  9. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Вавин Г.В., Шишлянникова Н.Ю. Венозные тромбоэмболические осложнения: случай из практики. Клиническая офтальмология 2019; 19(4): 246-250 DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-246-250.
  10.  Момот А.П., Николаева М.Г., Воробьева Н.А. Наследственные тромбофилии. В кн.: Система гемостаза. Теоретические основы и клиническая практика. Национальное руководство. М.А. Пантелеев, А.Н. Свешникова, О.В. Сомонова [и др.]; под ред. О.А. Рукавицына, С.В. Игнатьева. М.: ООО Издательская группа ГЭОТАР-Медиа, 2024. С. 351-378.
  11. Glueck C.J., Hutchins R.K., Jurantee J. et al. Thombophilia and retinal vein occlusion. Clin. Ophthalmol. 2012; 6: 1377-1384.
  12. Yioti GG, Panagiotou OA, Vartholomatos GA, Kolaitis NI, Pappa CN, Evangelou E, Stefaniotou MI. Genetic polymorphisms associated with retinal vein occlusion: a Greek case-control study and meta-analysis. Ophthalmic Genet. 2013; 34(3): 130-139. doi: 10.3109/13816810.2012.746376
  13. Wolberg AS, Sang Y. Fibrinogen and Factor XIII in Venous Thrombosis and thrombus stability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(8): 931-941. doi: 10.1161/ATVBAHA.122.317164
Об авторах: 

Шелковникова Татьяна Васильевна – к.м.н., врач-офтальмолог высшей категории лазерного отделения, Кузбасская областная клиническая больница имени С.В. Беляева, г. Кемерово, Россия; ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург; ORCHIDiD 0000-0002-5171-8261; t.shelkovnikova@gmail.com

Тахчиди Христо Периклович – д.м.н, профессор, член.-корр. РАН, проректор по лечебной работе, ФГБОУ Российский Национальный Исследовательский Университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; ORCHIDiD 0000-0002-0621-5905  hpt1301@gmail.com

Вавин Григорий Валерьевич – к.м.н., доцент, руководитель курса клинической лабораторной диагностики кафедры медицинской биохимии, заведующий центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО Кемеровский Государственный медицинский университет Минздрава России, заместитель главного врача по клинико-диагностической службе Кузбасской областной клинической больницы им. С.В. Беляева; e-mail: okb-lab@yandex.ru; ORCID: (https://orcid.org/0000-0003-0179-0983)

Капустин Сергей Игоревич – д.б.н., зав. генетической лабораторией, ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург; https://orcid.org/0000-0003-1842-2730; Kapustin.sergey@mail.ru

Шишлянникова Нина Юрьевна – к.х.н., доцент кафедры общей и биоорганической химии, ФГБОУ Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России; ORCID iD 0000-0002-8612-2310    nshishlyannikova@gmail.com

Бессонов Юрий Павлович – врач- медицинский статистик высшей категории, Кузбасская областная клиническая больница имени С.В. Беляева, г. Кемерово, Россия; ORCID iD 0009-0001-2434-0187 tyct202@gmail.com

Поступила в редакцию 11 октября 2025 г., Принята в печать 18 декабря 2025 г.

 

Автор(ы): 
Бессонов Юрий Павлович
Вавин Григорий Валерьевич
Капустин Сергей Игоревич
Тахчиди Христо Периклович
Шелковникова Татьяна Васильевна
Шишлянникова Н.Ю.
English version
Title: 
Thrombophilia in Patients with Retinal Vein Occlusion
Authors: 
Shelkovnikova T.V., Takhchidi Kh.P., Vavin G.V., Kapustin S.I., Shishlyannikova N.Yu., Bessonov Yu.P.
Abstract: 
Multifactorial hereditary thrombophilia was found in patients with retinal vein occlusion in 78.7% of cases, and in 21.3% of cases in combination with lupus anticoagulant (LA). The combination of mutations and polymorphisms in hemostasis genes in patients with retinal vein occlusion (RVO) affects markers of endothelial damage, activating components of the hemostatic system, which clinically manifests as a local thrombohemorrhagic syndrome in the retinal microcirculatory bed.
Keywords: 
hemostasis, genetic thrombophilia, venous occlusions, lupus anticoagulant
Cite as: 
Shelkovnikova T.V., Takhchidi Kh.P., Vavin G.V., Kapustin S.I., Shishlyannikova N.Yu., Bessonov Yu.P. Thrombophilia in Patients with Retinal Vein Occlusion. Psychosomatic and Integrative Research 2025; 11: 0404.

Introduction

Currently, there is an increase in the incidence of retinal vein occlusion (RVO), especially among young and middle-aged patients, associated with a rise in the number of cardiovascular diseases (CVD) and endocrine pathologies, which are predictors of RVO development. Risk factors for central retinal vein occlusion (CRVO) and its branches are considered to be arterial hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hyperhomocysteinemia, coagulation disorders, systemic inflammatory diseases, and open-angle glaucoma. CVD is the leading cause of disability worldwide. Retinal vein occlusions most often occur against the background of pre-existing patient cardiovascular pathology [1,2]. Associated genes, as well as genes of endothelial dysfunction, include genes of the renin-angiotensin system (RAS) and nitric oxide synthase (eNOS), which are involved in the pathogenesis of CVD. Mutations in the genes of angiotensin-converting enzyme (ACE), angiotensinogen (AGT), and angiotensinogen receptor type 1 (AGTR1) may be risk markers for CVD and coagulation disorders.

Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) is one of the enzymes synthesized during oxidative stress.

RVO is a marker of more serious cardiovascular system disorders in the future. Five years after experiencing central retinal vein (CRV) thrombosis and its branches, 5.3% of patients die from stroke, 26% of patients die from acute myocardial infarction, and in patients under 69 years of age, the risk of developing thromboembolism with subsequent adverse outcomes increases more than twofold [1,2,3,4].

One of the causes of thrombosis is an imbalance in the hemostatic system. A hypercoagulable state is a major risk factor for thrombosis of the central retinal vein (CRV), its branches, and constitutes an integral part of Virchow's triad. The theory of coagulopathy, based on an imbalance between thrombogenic and antithrombogenic factors, plays a leading role in the pathogenesis of RVO. Thrombogenic factors imply stimulation or damage to the vascular wall, platelet activation, activation of blood coagulation factors, impaired fibrinolysis, and blood stasis [3,4,5].

An important link in the pathogenesis of RVO is endothelial dysfunction (ED) of venous vessels, leading to local or general impairment of the physiological function of the endothelium, underlying increased vascular wall permeability and hypercoagulability in patients with RVO. The vascular endothelium is a monolayer of cells lining the inner surface of blood vessels, lymphatic vessels, and heart chambers. It is a barrier regulating the passage of nutrients and cells. Endothelial dysfunction (ED) is directly linked to the state of platelet hemostasis, as the vascular endothelium synthesizes/inhibits factors of fibrinolysis and platelet aggregation. The association of ED with an increased risk of cardiovascular diseases and all-cause mortality has been shown in several studies. ED can be defined as inadequate (increased or decreased) production of various biologically active substances in the endothelium. Increased production of the vasoconstrictor endothelin leads to an imbalance with its antagonist, nitric oxide (NO). Endothelin-1 (ET-1) affects vascularization and, due to its ability to increase the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene, especially under hypoxic conditions, as it promotes the accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF-1α), which in turn triggers the synthesis of VEGF and ET-1 itself. VEGF is actively involved in maintaining vascular homeostasis and endothelial survival by inducing the production of nitric oxide (NO) and prostacyclin [6,7,8,9].

Venous thromboses develop under conditions of decompensation of adaptive mechanisms during prolonged or repeated exposure to factors provoking the activation of procoagulants of the hemostatic system against the background of thrombophilia. Predisposition to prothrombotic shifts in the hemostatic system, associated with individual characteristics of the functioning of various biochemical systems of the body, is an integral part of the pathogenesis not only of thromboembolic diseases (TED) but also of a number of other conditions associated with the development of thrombosis in the microcirculatory bed. Thrombosis is one of the problems of human vascular pathology. Retinal vein occlusion (RVO) is also associated with hereditary and acquired forms of thrombophilia.

The term "thrombophilia" refers to a condition encompassing all hereditary (genetically determined, permanent) and acquired (secondary, symptomatic, active for a certain period) disorders in the hemostatic system, characterized by a predisposition to early onset and recurrence of thromboses, thromboembolisms, ischemia, and organ infarctions [10].

The discovery of the molecular basis of hereditary (primary) thrombophilia in the 1990s allowed the study of the causes and mechanisms of pathological thrombus formation—from mutations in coagulation factor genes to individual clinical manifestations of thromboses in vessels of various locations. The pathogenesis of genetic thrombophilia is based on genetic polymorphisms of genes in the hemostatic system, both its plasma and platelet components, as well as genes of endothelial dysfunction. Despite numerous domestic and foreign studies dedicated to the genetic basis of thrombophilia, to date there is no consensus on determining the significance of individual types of polymorphisms in the development of venous thromboembolism (VTE). According to modern literature, the frequency of genetic forms of thrombophilia in patients with VTE varies from 8 to 96.3% [9,10].

Genetic thrombophilia (GT) or hereditary thrombophilia (HT) underlies the thrombohemorrhagic syndrome in the microcirculatory bed of retinal vessels in patients with vascular pathology of the eye and is a consequence of a number of genetically determined prothrombotic disorders in the hemostatic system. Establishing the molecular determinants of HT and their role in the pathogenesis of retinal vascular pathology is important.

Retinal vein occlusion is also associated with hereditary and acquired forms of thrombophilia. Antiphospholipid antibodies (APA) can be a cause of thrombosis in the human body. In the healthy population, APAs are detected in 1-4% of cases; their hereditary nature is assumed, whereas in patients with retinal vein occlusion, APAs were found in 13.5% [9,10,11].

APAs of the lupus anticoagulant (LA) type in a local process can be a sign of cell damage, as a way of removing large molecules (phospholipids) of non-immune origin [9,10,11].

In recent years, there has been an increase in venous retinal occlusions, especially among the young, working-age population, who show a genetic predisposition to thrombosis; the cause of this disease is not fully understood [12].

In-depth examination of the hemostatic system is indicated for young patients without the mentioned risk factors, as well as for patients with a family history or recurrent thromboses.

Research aim: To investigate and analyze mutations and polymorphisms of hemostasis genes in patients with RVO: fibrinogen gene FGB; prothrombin gene F2, genes of platelet integrin receptors ITGA 2 and ITGB3; P2Y12 ins 801A (AP); gene F5, gene PAI-1, gene F13; genes of the renin-angiotensin system ACE, ATGR1, AGT, gene of endothelial dysfunction NOS3; folate cycle genes (MTHFR C677T, MTHFR - methylenetetrahydrofolate reductase); MTHFR A1298C, MTRR.

Materials and Methods

Medical histories of 100 individuals (100 eyes) were analyzed: 100 individuals with retinal vein occlusion (RVO); males – 30, females – 70, age from 35 to 55 years. RVO of the branch retinal vein occlusion (BRVO) type – 52 individuals; central retinal vein occlusion (CRVO) – 48 individuals. Comorbidities: hypertension – 30 individuals, coronary heart disease (CHD) – 15 individuals; type 2 diabetes mellitus (T2DM) – 10 individuals; hyperhomocysteinemia – 8 individuals; varicose veins of the lower extremities – 10 individuals; primary glaucoma – 10 individuals. Observation duration from 2 weeks to 5 years. Control group: 50 individuals, healthy women and men, without general somatic pathology and eye diseases, aged 30-55 years.

Ophthalmological Examinations. Standard examination methods: visual acuity testing, tonometry, perimetry, direct ophthalmoscopy. Special examination methods: fundus examination with a Goldman lens, fluorescein angiography (FA) of the fundus, optical coherence tomography (OCT) of the retina, computerized perimetry.

Hemostasis System Investigations were conducted using screening and special methods of automated coagulometry: determination of von Willebrand factor (vWF) activity, antithrombin III, activated protein C (APC), factor VIII, quantitative plasma levels of factor V; determination of activated protein C resistance (APCR) or APC resistance index; quantitative determination of soluble fibrin monomer complexes (SFMC); quantitative fibrinogen (by Clauss). LA detection was performed using venom tests, as well as confirmatory tests with donor plasma and correcting phospholipids; plasma testing for LA was repeated after 12 weeks. Reference values for LA up to 1.2 u. LA are heterogeneous in their functional properties and, depending on the ability to prolong phospholipid-dependent and phospholipid-independent coagulation tests, can be divided into 4 types. LA types 1 and 2 do not have significant thrombogenicity, whereas LA types 3 and 4 are highly thrombogenic.

Reference values for homocysteine in the blood of healthy adults: 5-15 µmol/L.

Molecular Genetic Testing using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR): F2 gene mutation: 20210G>A; F5 gene mutation: 1691 G>A; FGB gene mutation: -455 G>A; F13A polymorphism; platelet integrin receptor gene polymorphisms: ITGA2: 807 C>T; ITGB3: 1565T>C; plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1): -675 5G>4G; folate gene polymorphisms MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR; renin-angiotensin system gene polymorphisms: ACE, ATGR1, AGT; NOS3 gene polymorphism.

Statistical processing of results was performed on a personal computer using the Statistica 6.0 (Statsoft) for Windows application package. Differences were considered statistically significant at a significance level of p < 0.05.

Results and Discussion

Fig. 1. Structure of genetic thrombophilia in patients with retinal vein occlusion.

Molecular genetic testing revealed HT in patients with RVO in 78.7% of cases, and acquired thrombophilia (AT) with LA in 21.3% of cases.

Mutation F5: 1691 G>A - 15%; F5: 1691 G>A with ITGB3: 1565T>C with AGT with ACE – 4% of cases. The defective factor V, designated as factor V Leiden, is proteolytically cleaved by activated protein C (APC) much slower than normal. This leads to an increased rate of thrombin formation and, under certain conditions, to thrombosis at any age. It was shown that the APCR index in patients with FV Leiden mutation and LA had the lowest value (0.6 ± 0.01) compared to patients with RVO only (1.50 ± 0.18) (p <0.05). Patients showed increased activity of factors V, VIII, von Willebrand factor, and intravascular platelet activity. There is a combined effect of the platelet integrin receptor gene ITGB3: 1565T>C with the FV Leiden mutation and LA, which exacerbates endothelial dysfunction (ED) in the retinal microcirculatory bed, enhances thrombogenesis, participating in the pathogenesis of ischemic thrombosis of the central retinal vein and its branches, which clinically manifests as severe retinal thrombohemorrhagic syndrome, diffuse high cystic macular edema in zones of retinal ischemia in the central and peripheral areas [Fig 2] [9,10].

Risk factors for venous thrombosis include hereditary activated protein C resistance (APCR), genetically determined factor V defect (FV Leiden), and the presence of lupus anticoagulant (LA) in the body [4].

According to foreign researchers, the Leiden mutation occurs in 17-19% of cases in patients with retinal vein thrombosis [4].

Antibodies with LA properties account for about 70% of all APAs. LA is a pathological coagulation inhibitor of immunoglobulin nature. Its action is based on inhibiting the activity of individual coagulation factors or inhibiting the formation of factor X activity due to combined disorders in its intrinsic and extrinsic generation pathways [3,4].

Fig. 2. Fundus, OCT of the macula, FA of patient S., 38 y.o. CRVO with LA and FV Leiden mutation in combination with ITGB3: 1565T>C with RAS genes: AGT with ACE, with severe retinal thrombohemorrhagic syndrome, leakage from retinal vessels, with diffuse high cystic macular edema (814 µm), zones of retinal ischemia.

Polymorphism in the PAI-1 gene: -675 5G>4G with ITGB3, with ACE, with AGT, with NOS3 – 20%. Polymorphism in the PAI-1 gene: -675 5G>4G in combination with endothelial gene polymorphisms and ITGA2 – 16%.

Polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G gene is associated with CRVO thrombosis and, according to literature, can occur in 7% of cases [7].

Fig. 3. Fundus, FA of patient S., 38 y.o. CRVO with LA, FV Leiden mutation in combination with PAI-1: -675 5G>4G with ITGB3, with ACE, with AGT, with NOS3, mid-periphery, with severe retinal haemorrhagic syndrome, leakage from retinal vessels, zones of retinal ischemia.

Endothelial plasminogen activator inhibitor suppresses the fibrinolysis process; heterozygous mutation PAI-1:-675 5G>4G indicates an increased level of this enzyme in the blood, which reduces its fibrinolytic activity; this condition is associated with hypercoagulability.

An elevated level of von Willebrand factor (vWF) in peripheral blood is directly due to damage to the vascular endothelium and expression of the VEGF and NOS3 genes. Markers of endothelial damage most often determined are vWF, as well as factor VIII (FVIII) and soluble fibrin monomer complexes (SFMC), as an early manifestation of active thrombogenesis [3,4]. The ITGB3 gene encodes the beta-3 integrin protein (ITGB3) – a membrane glycoprotein, also known as platelet glycoprotein IIIa (GPIIIa), which together with glycoprotein GPIIb forms the platelet fibrinogen receptor, as well as the receptor for von Willebrand factor and fibronectin; thanks to this receptor, platelets interact with plasma fibrinogen, leading to their aggregation. Carriers of heterozygous ITGB3 (1565 T>C) and homozygous (C/C) polymorphisms have reduced effectiveness of aspirin as an antiplatelet agent; also, carriers of the C allele are predisposed to increased platelet aggregation, which is associated with the risk of stroke in individuals over 50 years of age [10]. Platelet glycoprotein Ia/IIa (GPIa/IIa) is an adhesion molecule mediating platelet interactions with collagen and key to initiating thrombosis: increased expression of GPIa/IIa on the platelet membrane in homozygotes for the T allele (ITGA2 (807 C>T) is associated with thrombophilia, which is reflected in an increased frequency of CRVO thrombosis.

LA prevents the activation and function of protein C, indirectly preventing the inactivation of factors V and VIII, binding of antibodies to platelets and endothelial cells, leading to their activation; increasing their proadhesive, vasoconstrictive, antigen-presenting, and procoagulant activities. APAs of the LA type in a local process can be a sign of cell damage, as a way of removing large molecules (phospholipids) of non-immune origin [3, 4, 5, 6, 7, 8].

Gene FGB: - 455 G>A in combination with endothelial genes ACE, ATGR1, AGT, NOS3 – 10%.

Gene FGB: - 455 G>A in combination with endothelial genes ACE, AGT, NOS3, MTHFR C677T – 10%.

According to S. Hayreh, retinal vein occlusion (or venous stasis retinopathy) is not rare for young people under 45 years of age, accounting for 16% of cases in this population, with non-ischemic form occurring in 18% and ischemic in 7% [8,9].

Fibrinogen, during vascular injury, converts to another form—fibrin, which is the main component of a blood clot. If the -455A mutation of the fibrinogen beta gene, designated FGB, is present, gene expression increases. Consequently, the level of fibrinogen in the blood rises, and accordingly, the risk of thrombosis increases.

The prevalence of this gene mutation in the European population ranges from 5 to 10%.

MTHFR is one of the key enzymes in folic acid metabolism, necessary for DNA methylation. Homocysteine is an intermediate sulfur-containing product of methionine metabolism and normally converts to methionine under the influence of MTHFR [6,7,8, 9,10].

Fig. 4. Fundus, OCT of the macula, FA of patient B., 35 y.o. CRVO with multifactorial thrombophilia with polymorphisms: ACE, ATGR1, NOS3; FGB: -455 G>A (Fibrinogen); HPA-2 (2P); MTHFR C677T. Clinical manifestations: sharply pronounced retinal thrombohemorrhagic syndrome, leakage from retinal vessels, diffuse high cystic macular edema (850 µm), zones of retinal ischemia.

Polymorphisms of folate cycle genes: MTHFR C677T; MTHFR A1298C; MTRR 66 A>G – 4%. The MTRR gene encodes the enzyme methionine synthase reductase (MSR), which participates in methionine synthesis by restoring methionine synthase to a functional state.

Individuals with the MTRR 66GG polymorphism tended to have higher homocysteine levels than 66AA homozygotes; homocysteine level positively correlated with increased frequency of DNA damage. MTRR 66GG is a risk factor for deep vein thrombosis and increases in the presence of MTHFR 677CT/1298AC polymorphisms. Hyperhomocysteinemia promotes vascular damage by inhibiting endothelial cell growth and endothelial repair, and also leads to proliferation of vascular wall smooth muscle cells, differentiation of inflammatory monocytes, oxidation of low-density lipoproteins (LDL), and a prothrombotic state; several clinical observations demonstrate the significance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for retinal vessel thrombosis [6,7,8,9,10].

Polymorphism in the F13A1 gene in combination with polymorphisms of genes: MTHFR C677T with F7 (10976) and F13A1 with PAI-1 – 8% [13].

F7: 10976 G>A (Arg353Gln)

Upon activation, factor VII interacts with factor III, activating factors IX and X of the hemostatic system; that is, coagulation factor VII is directly involved in blood clot formation. The presence of the 353Gln variant (10976A) lowers the expression of the factor VII gene, which serves as a protective factor in the development of myocardial infarction and thrombosis.

The prevalence of this variant among individuals of European population ranges from 10 to 20%.

Factor XIIIa (F13) participates in stabilizing the fibrin clot, forming amide bonds between fibrin monomers, making it physically stronger, insoluble, and protecting it from premature fibrinolysis. Antithrombin, plasmin, and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inhibit XIIIa. Mutation F13 (103 G>T) (Val34Leu) increases the rate of F13 activation. Val34Leu has shown that this polymorphism has a small but significant protective effect against VTE; a similar study showed a moderate protective effect against acute myocardial infarction. The Leu/Leu genotype is associated with a protective effect against carotid artery stenosis occlusion, and F13 Val34Leu mutations are protective against CRVO thrombosis.

Among hereditary mechanisms of venous and arterial thromboses, elevated homocysteine levels are of particular importance. The presence of polymorphisms in folate cycle genes in an individual contributes to the development of hyperhomocysteinemia. The most common hereditary cause of hyperhomocysteinemia are point mutations in the gene for the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), located on chromosome 1. The frequency of the homozygous form of the mutation in Europeans is up to 15%. With a homozygous MTHFR defect, vascular wall damage, development of thromboses at a young age of various locations, and a 3-fold increase in the risk of developing cardiovascular diseases are noted [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].

Conclusions

1.      In Kuzbass, in patients with RVO, HT occurs in 78.7% of cases; the heterozygous mutation of endothelial plasminogen activator inhibitor with genes of endothelial dysfunction and polymorphisms of platelet integrin receptor genes (PAI-1: -675 5G>4G with ITGB3, ITGA2, ACE, AGT, with NOS3, MTHFR C677T) predominates in 28% of cases; mutations in genes of the renin-angiotensin system (RAS), in the NOS3 gene (nitric oxide synthase enzyme gene) in combination with the platelet fibrinogen gene ITGB3 were also identified in 28% of cases.

In patients with RVO in Kuzbass, the fibrinogen gene (FGB: -455 G>A) is often found in combination with RAS genes, endothelial genes: ACE, ATGR1, AGT, NOS3 – 10%. Gene FGB: -455 G>A in combination with endothelial genes ACE, AGT, NOS3, MTHFR C677T – 10%.

In patients with RVO, the factor F5 mutation: 1691 G>A was identified – 15%; F5: 1691 G>A with the ITGB3 gene: 1565T>C with RAS genes: AGT, ACE was identified in 4% of cases.

2.      Hemostasis genes (gene F5: 1691 G>A; fibrinogen gene FGB: -455 G>A;) in combination with polymorphisms of the platelet integrin receptor gene: ITGA2: 807 C>T; ITGB3: 1565T>C; plasminogen activator inhibitor gene: PAI-1: -675 5G>4G; folate cycle genes: MTHFR C677T; MTHFR A1298C; MTRR (66 A>G) and mutations, polymorphisms of endothelial dysfunction genes: ACE, ATGR1, AGT, NOS3 are significant in the pathogenesis of hypercoagulable syndrome and damage to the endothelium of the retinal microcirculatory bed in patients with RVO. The combination of mutations and polymorphisms of hemostasis genes in patients with RVO affects markers of endothelial damage (vWF, FVIII, PS, SFMC, VEGF), which activate the plasmatic coagulation and platelet components of hemostasis, clinically manifesting as thrombohemorrhagic syndrome in the retinal microcirculatory bed, zones of ischemia, and retinal edema.

3.      Each mutant gene, as well as their combinations: gene F5: 1691 G>A; fibrinogen gene FGB: -455 G>A; polymorphism of the platelet integrin receptor gene: ITGA2: 807 C>T; ITGB3: 1565T>C; PAI-1 gene: -675 5G>4G, folate cycle genes MTHFR C677T; MTHFR A1298C; MTRR (66 A>G) and endothelial dysfunction genes: ACE, ATGR1, AGT, NOS3 are significant in the hypercoagulable syndrome, damage to the endothelium of the retinal microcirculatory bed and manifest as recurrent retinal haemorrhages, persistent cystic macular edema.

4.      Recognition of the type of hereditary thrombophilia and its timely laboratory diagnosis in patients with RVO, who have disorders in the components of the hemostatic system, should contribute to optimizing treatment and fulfill the task of preventive medicine.

References: 
  1. Moshetova L.K., Belskaya K.I., Kazakov S.P., Turkina K.I. Epidemiology and pathogenesis of retinal vein occlusion. Russian Pediatric Ophthalmology 2024; 3(49): 47-53. DOI: https://doi.org/10.25276/2307-6658-2024-3-47-53
  2. Kugati S., Wang J.J., Knudtson M.D. and others. Retinal vein occlusion and vascular mortality. Ophthalmology. 2007; 3: 520-524.6.
  3. Shelkovnikova T.V., Takhchidi H.P., Volkov A.N., Shishlyannikova N.Yu. Features of clinical and laboratory diagnostics of disorders in the hemostatic system in patients with retinal vein occlusion. Bulletin of the Russian State Medical University 2016; 6: 43-47.
  4. Shelkovnikova T.V. Innovations in laboratory diagnostics and retinal vein occlusion clinic. Clinical Ophthalmology 2017; 2: 86-89.
  5. Momot A.P. The evolution of ideas about thrombophilia and its role in human pathology. Hemorrhagic diathesis, thrombosis, thrombophilia 2014; 1: 1-6.
  6. Kirichuk V.F., Glybochko A.I. Endothelial dysfunction. Saratov: Publishing House of SSMU, 2008.
  7. Astakhov Yu.S., Tultseva S.N., Titarenko A.I. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of vascular diseases of the organ of vision. Regional transformation and microcirculation 2016; 15(4):5-16. doi.org/10.24884/1682-6655-2016-15-4-5-16.
  8. Shelkovnikova T.V., Takhchidi H.P., Vavin G.V. and others. Comprehensive treatment of macular edema in patients with retinal vein occlusion and hemostasis disorders. Breast cancer "Clinical Ophthalmology" 2018; 4: 203-208. DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-4-203-208
  9. Shelkovnikova T.V., Takhchidi H.P., Vavin G.V., Shishlyannikova N.Yu. Venous thromboembolic complications: a case from practice. Clinical Pharmacology 2019; 19(4): 246-250 DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-246-250.
  10.  Momot A.P., Nikolaeva M.G., Vorobyeva N.A. Hereditary thrombophilia. In: The hemostasis system. Theoretical foundations and clinical practice. National leadership. M.A. Panteleev, A.N. Sveshnikova, O.V. Somonova [et al.]; edited by O.A. Rukavitsyn, S.V. Ignatiev. Moscow: GEOTAR-Media Publishing Group, LLC, 2024. pp. 351-378.
  11.  Glueck C.J., Hutchins R.K., Jurantee J. et al. Thombophilia and retinal vein occlusion. Clin. Ophthalmol. 2012; 6: 1377-1384.
  12.  Yioti GG, Panagiotou OA, Vartholomatos GA, Kolaitis NI, Pappa CN, Evangelou E, Stefaniotou MI. Genetic polymorphisms associated with retinal vein occlusion: a Greek case-control study and meta-analysis. Ophthalmic Genet. 2013; 34(3): 130-139. doi: 10.3109/13816810.2012.746376
  13.  Wolberg AS, Sang Y. Fibrinogen and Factor XIII in Venous Thrombosis and thrombus stability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(8): 931-941. doi: 10.1161/ATVBAHA.122.317164
About the authors: 

Shelkovnikova Tatiana Vasilyevna – Candidate of Medical Sciences, ophthalmologist of the highest category of the laser department; Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo, Russia, Federal State Institution "Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical-Biological Agency", St. Petersburg, Russia; ORCHIDiD: 0000-0002-5171-8261; email: t.shelkovnikova@gmail.com

Takhcidi Hristo Periklovich – MD, Professor, Member of the Russian Academy of Sciences, Vice-Rector for Medical Work; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov" of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; ORCHIDiD: 0000-0002-0621-5905; email: hpt1301@gmail.com

Vavin Grigory Valerievich – Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of General and Bioorganic Chemistry; Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo, Russia, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Kemerovo State Medical University" of the Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia; ORCHIDiD: 0000-0002-5171-8261; email: okb-lab@yandex.ru

Kapustin Sergey Igorevich – Doctor of Biological Sciences, Head of the genetic laboratory; Federal State Institution "Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical-Biological Agency", St. Petersburg, Russia

3Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Russian; https://orcid.org/0000-0003-1842-2730; email: Kapustin.sergey@mail.ru

Shishlyannikova Nina Yurievna – Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of General and Bioorganic Chemistry; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Kemerovo State Medical University" of the Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia; ORCID iD: 0000-0002-8612-2310; email: nshishlyannikova@gmail.com

Bessonov Yuri Pavlovich – the doctor is a medical statistician of the highest category; Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo, Russia; ORCID iD: 0009-0001-2434-0187; email: tyct202@gmail.com

Notes: 
Received on 11 October 2025, Accepted on 18 December 2025