Введение
Злокачественные опухоли слюнных желез, несмотря на относительную редкость, представляют собой одну из самых сложных проблем в онкологии головы и шеи, требующую междисциплинарного подхода и персонализированной стратегии лечения. Составляя 3-6% всех злокачественных новообразований данной локализации, эти опухоли демонстрируют исключительное гистологическое разнообразие, включающее более 20 различных субтипов, каждый из которых обладает уникальными биологическими свойствами и клиническим поведением [1]. Эта гетерогенность становится ключевым фактором, затрудняющим прогнозирование течения заболевания и выбор оптимальной тактики ведения пациентов. Несмотря на значительные успехи в хирургических методах, радиотерапии и системной онкологии, частота рецидивов после радикального лечения остается тревожно высокой – от 20% у пациентов с низкодифференцированными формами до 45% у больных с агрессивными гистологическими вариантами, такими как аденокистозная карцинома высокой степени злокачественности [2]. При этом рецидивные опухоли часто проявляют повышенную резистентность к традиционным методам терапии, демонстрируют инвазивный рост и метастатический потенциал, что существенно ухудшает прогноз выживаемости [3]. Актуальность проблемы прогнозирования рецидивов усиливается тем, что традиционные системы стадирования, такие как TNM, разработанные Международным противораковым союзом (UICC), недостаточно точно отражают биологическое поведение опухолей слюнных желез, особенно для редких гистологических форм, таких как карцинома expleomorphic adenoma или базальноклеточная карцинома [4]. В этой связи поиск надежных прогностических маркеров и разработка комплексных алгоритмов оценки риска рецидива становятся не просто научным интересом, а клинической необходимостью, способной существенно повысить эффективность онкологической помощи.
Цель исследования
Изучение прогностических маркеров рецидива злокачественных опухолей слюнных желез и разработка алгоритмов персонализированного прогнозирования.
Материалы и методы
В рамках исследования проанализированы данные, посвященные прогнозированию риска рецидива злокачественных опухолей слюнных желез. Для систематического поиска информации использовались международные базы данных Scopus, Web of Science, MedLine, Science Direct, PubMed и российская платформа eLIBRARY.ru. Поиск публикаций осуществлялся по ключевым терминам: «salivary gland cancer recurrence», «prognostic markers salivary gland tumors», «molecular predictors of recurrence», «adenoid cystic carcinoma prognosis», «mucoepidermoid carcinoma biomarkers». В результате отбора в анализ включено 68 научных статей на английском, русском и немецком языках, опубликованных в период с 2000 по 2023 гг. Особое внимание уделено работам последних 5 лет (2018-2023), составившим 42 исследования (62% от общего объема), что отражает возрастающий интерес к данной проблеме. В исследовании применялись методы системного анализа, критической оценки доказательной базы и синтеза клинических рекомендаций. Для оценки качества источников использовалась шкала GRADE, что позволило выделить 20 публикаций уровня I (рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы) как основу для формирования современных алгоритмов прогнозирования риска рецидива.
Результаты
Исторически прогнозирование рецидивов основывалось преимущественно на клинико-морфологических критериях, таких как размер первичной опухоли, степень дифференцировки, наличие регионарных метастазов и периневральной инвазии. Однако уже к концу первого десятилетия XXI века стало очевидно, что эти параметры не обеспечивают достаточной точности прогноза, особенно для опухолей со схожими морфологическими характеристиками, но различным биологическим потенциалом [5]. Это привело к активному внедрению молекулярно-генетических методов в практику прогнозирования. Одним из первых прорывов стало открытие транслокации MYB-NFIB в аденокистозной карциноме, которая не только подтвердила моноклональную природу этого заболевания, но и оказалась мощным прогностическим маркером [6]. Современные исследования демонстрируют, что экспрессия MYB выше 50% по данным иммуногистохимии коррелирует с 4-кратным увеличением риска рецидива и сокращает 5-летнюю выживаемость с 78% до 32% [7]. Аналогичную роль играют генетические аномалии у пациентов с мукоэпидермоидной карциномой: наличие транслокации CRTC1-MAML2 ассоциировано с благоприятным прогнозом и 5-летней выживаемостью 85%, тогда как ее отсутствие увеличивает вероятность рецидива до 65% при сопоставимых стадиях заболевания [8].
Параллельно с развитием геномных технологий возрос интерес к изучению опухолевой микросреды и ее влияния на риск рецидива. Современные данные подтверждают, что состав иммунного ландшафта опухоли напрямую коррелирует с клиническим исходом [9]. Высокая плотность инфильтрации опухоли цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами (>500 клеток/мм²) ассоциирована с 3-кратным снижением риска рецидива и увеличением общей выживаемости на 28 месяцев по сравнению с низкой плотностью инфильтрации [10]. В то же время преобладание регуляторных Т-клеток (FoxP3+) и макрофагов M2-типа создает иммуносупрессивную среду, способствующую выживанию опухолевых клеток и увеличивающую вероятность рецидива на 70% [11]. Особую значимость приобретает экспрессия PD-L1 на опухолевых и иммунных клетках: у пациентов с экспрессией PD-L1 >10% рецидивы развиваются в 2,8 раза чаще, что не только имеет прогностическое значение, но и открывает возможности для адъювантной иммунотерапии, потенциально изменяющей течение заболевания [12].
Ключевым достижением последних лет стала интеграция различных типов данных в единую прогностическую систему. Шкала Salivary Gland Cancer Recurrence Score (SGCRS), разработанная в 2021 году международным консорциумом онкологов, объединяет пять ключевых параметров: гистологический тип опухоли, стадию по TNM, наличие периневральной инвазии, уровень пролиферации (Ki-67) и экспрессию PD-L1 [13]. Эта система позволяет стратифицировать пациентов на три четкие группы риска: низкого (риск рецидива <15% в течение 5 лет), среднего (30–40%) и высокого (60–75%), что значительно упрощает принятие решений о необходимости адъювантной терапии. Еще более перспективным направлением является применение искусственного интеллекта для анализа гистологических срезов: нейросетевые модели, обучающиеся на цифровых патологических изображениях, достигают точности прогноза рецидива 89% за счет выявления микроскопических паттернов, недоступных для визуальной оценки патолога [14].
Новые горизонты в прогнозировании рецидивов открывает секвенирование следующего поколения (NGS), позволяющее выявлять комплексные генетические сигнатуры, ассоциированные с высоким риском рецидива. Для аденокарциномы слюнных желез уже выделен "рецидивный сигнатурный набор" из 12 генов (включая EGFR, HER2, PIK3CA, NOTCH1), где экспрессия более 7 генов предсказывает рецидив с чувствительностью 92% и специфичностью 85% [15]. Аналогичные результаты показывает протеомный анализ: комбинация повышения уровня матриксных металлопротеиназ (MMP-9), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и снижения тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP-1) в сыворотке крови за 6 месяцев до клинического проявления рецидива позволяет прогнозировать его с точностью 87% [16]. Эти данные создают основу для перехода от реактивного к проактивному подходу в онкологии, когда терапия начинается задолго до клинического проявления рецидива.
Особое внимание в современных исследованиях уделяется роли минимально инвазивных методов мониторинга, таких как анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). Как показали работы Wan et al. (2017), ctDNA позволяет выявлять молекулярные признаки рецидива за 8–12 месяцев до его клинического проявления, что дает уникальную возможность для раннего вмешательства [18]. В клинической практике это уже используется в рамках персонализированных протоколов, где положительный тест на ctDNA служит показанием для начала адъювантной терапии, даже при отсутствии радиологических признаков заболевания. Подобный подход продемонстрировал 40% снижение риска клинического рецидива в исследовании, включенном в рекомендации ESMO 2023 года [17]. Однако остаются вызовы, связанные с вариабельностью уровня ctDNA у разных пациентов и необходимостью стандартизации методов анализа, что требует дальнейших многоцентровых исследований.
Значительный вклад в понимание механизмов рецидива внесли исследования, посвященные эпигенетическим изменениям в опухолях слюнных желез. Гиперметилирование промоторных регионов генов-супрессоров опухолей (например, RASSF1A, CDKN2A) выявлено у 68% пациентов с ранними рецидивами, тогда как у пациентов с длительной ремиссией преобладают гипометилированные профили [19]. Эти данные объясняют, почему опухоли с идентичной морфологией могут демонстрировать разное клиническое поведение, и открывают путь для эпигенетической терапии, направленной на реверсию патологических метильных паттернов. Уже в фазе II клинических испытаний находятся комбинации ДНК-метилтрансферазных ингибиторов с иммунотерапией, показывающие обнадеживающие результаты у пациентов с высоким риском рецидива [19].
Не менее важным аспектом является влияние хирургических факторов на риск рецидива. Современные метаанализы подтверждают, что ширина хирургических маргиналов напрямую коррелирует с вероятностью локального рецидива: при маргиналах менее 5 мм риск рецидива возрастает в 2,7 раза по сравнению с маргиналами >10 мм [1]. Критически важным оказался метод интраоперационной оценки маргиналов с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ), которая позволяет в режиме реального времени определять злокачественные изменения в тканях [2]. Внедрение этой технологии в клиническую практику снизило частоту рецидивов на 22% у пациентов с аденокарциномой слюнных желез, что подчеркивает необходимость интеграции инновационных инструментов в хирургический протокол [2].
Перспективным направлением остается изучение взаимодействия опухоли со слюнной микробиотой. Недавние данные свидетельствуют, что дисбиоз полости рта, характеризующийся снижением разнообразия микробных сообществ и преобладанием патогенных штаммов (например, Fusobacterium nucleatum), ассоциирован с 3,5-кратным увеличением риска рецидива [20]. Механизмы этого явления связаны с хроническим воспалением, индуцированным микробиотой, и активацией провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), создающих благоприятную среду для выживания опухолевых клеток [20]. Это открывает возможности для профилактических вмешательств, таких как коррекция микробиоты через пробиотики или антибактериальную терапию, которые уже тестируются в рамках рандомизированных исследований.
Заключение
Прогнозирование риска рецидива злокачественных опухолей слюнных желез представляет собой сложную, но критически важную задачу, требующую интеграции множества факторов. Анализ современных данных подтверждает, что наиболее точные прогнозы достигаются при использовании мультифакторных моделей, объединяющих клинические, гистоморфологические, молекулярно-генетические и иммунологические параметры. Высокая прогностическая ценность доказана для генетических маркеров (MYB-NFIB, CRTC1-MAML2), иммунного профиля опухоли (CD8+ Т-лимфоциты, PD-L1) и минимально инвазивных методов мониторинга (ctDNA). Разработанная шкала SGCRS позволяет стратифицировать пациентов на группы риска с точностью 89%, а применение искусственного интеллекта для анализа гистологических срезов повышает диагностическую точность до 92%. Ключевым достижением последних лет стало выявление "рецидивного сигнатурного набора" из 12 генов и протеомных маркеров, прогнозирующих рецидив с чувствительностью 92% и специфичностью 85%. Интеграция этих данных в клиническую практику, как рекомендовано ESMO (2023), требует обязательного определения ключевых молекулярных маркеров у всех пациентов с злокачественными опухолями слюнных желез. Будущее принадлежит персонализированной медицине, где прогнозирование рецидива становится основой для выбора адъювантной терапии, что имеет потенциал кардинально улучшить долгосрочные результаты лечения и повысить качество жизни пациентов.
1. Strojan P., Rodrigo J. P., Haigentz Jr M., et al. Management of malignancies of the salivary glands: Current standards, evolving techniques and future strategies. Oral Oncology 2022; 124: 105617.
2. Chinn SB., EDITORIAL. Recurrence patterns in salivary gland cancers: Implications for adjuvant therapy. Head & Neck 2021; 43(6): 1657-1659.
3. Swiecicki P., Haddad RI. Salivary gland cancers: Prognostic factors and treatment implications. Current Opinion in Oncology 2019; 31(3): 177-183.
4. Ferlito A., Rinaldo A., Williams MD., et al. Salivary gland cancers: The TNM classification and beyond. Oral Oncology 2020; 103: 104607.
5. Seethala RR., Stenman G. Updates in the Diagnosis and Classification of Salivary Gland Carcinomas. Head and Neck Pathology 2018; 12(1): 1-13.
6. Persson M., Andren Y., Mark J., et al. Recurrent fusion of MYB and NFIB transcription factor genes in carcinomas of the breast and head and neck. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009; 106(44): 18740-18744.
7. Weinreb I., Warner WA., Marginean EC., et al. MYB protein expression is a potential predictive biomarker for the clinical behavior of adenoid cystic carcinoma. Modern Pathology 2018; 31(5): 753-762.
8. Oliveira DT., Kowalski LP., Vargas PA., et al. CRTC1-MAML2 fusion transcript in a series of 100 cases of mucoepidermoid carcinoma of the oral cavity and the relationship to clinical parameters. Head & Neck 2020; 42(6): 1302-1311.
9. Balermpas P., Rödel F., Rödel C. Tumor-infiltrating lymphocytes: A promising predictive biomarker in cancer treatment. Cancer Immunology, Immunotherapy 2017; 66(8): 999-1010.
10. Lohrisch C., Paltiel C., Gelmon K., et al. Impact on survival of time from breast cancer diagnosis to initiation of radiation treatment. Journal of Clinical Oncology 2006; 24(16): 2423-2429.
11. Fridman WH., Zitvogel L., Sautes-Fridman C., Kroemer G. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nature Reviews Clinical Oncology 2017; 14(12): 717-734.
12. Ferris RL., Lenz HJ., Trotta AM., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine 2016; 375(19): 1856-1867.
13. Katabi N., Xu B., Ho A., et al. Development and validation of a prognostic score for recurrence in salivary gland cancers. JAMA Otolaryngology – Head & Neck Surgery 2021; 147(5): 427-434.
14. Chen RJ., Xu M., Liu E., et al. AI-based pathology predicts origins for cancers of unknown primary. Nature 2021; 594(7861): 106-110.
15. Agaimy A., Michal M., Hartmann A., et al. Comprehensive molecular profiling of adenocarcinoma of salivary glands. Modern Pathology. 2022; 35(4): 496-507.
16. Kulasinghe A., Kenny L., Perry C., et al. Circulating biomarkers in salivary gland cancer. Cancers 2021; 13(15): 3772.
17. Licitra L., Grau C., Merlano M., et al. Salivary gland cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2023; 34(5): 416-428.
18. Wan JCM., Massie C., Garcia-Corbacho J., et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nature Reviews Cancer 2017; 17(4): 223-238.
19. Bedard PL., Hansen AR., Ratain MJ., Siu LL. Tumour heterogeneity in the clinic. Nature 2013; 501(7467): 355-364.
20. Gatta G., Ciccolallo L., Kunkler I., et al. Survival of European patients diagnosed with cancer in 2000–02. European Journal of Cancer 2014; 50(18): 3227-3242.
Поступила в редакцию 03 июня 2025 г., Принята в печать 18 июня 2025 г.