Патогенетические аспекты развития гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности у кардиологических больных и пациентов с злокачественными новообразованиями

DOI: 
10.15275/pssr.2024.0303
Год & Том - Выпуск: 
2024. Том 10 (Volume 10)
Номер 3 (Issue 3)
Авторы: 
Рамазанова З.Г., Паршина С.С.
Рубрика: 
Интегративные исследования
Тип статьи: 
Обзор
Резюме: 
Цель обзора – показать основные звенья патогенеза гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности (СТГ) у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ИБС и/или артериальная гипертензия) и отягощенным онкологическим анамнезом. Проведен поиск с использованием ключевых слов в текстовых базах данных Scopus, Web of Science, PubMed по литературным источникам о факторах, ассоциированных с развитием гиперкоагуляции/СТГ при патологии сердечно-сосудистой системы и отягощенном онкоанамнезе. Состояние тромботической готовности (СТГ) – это собирательное понятие, включающее в себя лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и клинические признаки предтромбоза (увеличение вязкости крови, перманентные признаки органной дисфункции и др. Доказано, что СТГ чаще диагностируется у больных кардиологического профиля при присоединении отягощенного онкоанамнеза, чем при его отсутствии. Потенциальная опасность данного состояния заключается в риске быстрого прогрессирования с развитием диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома). Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой заболеваемости и летальности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и злокачественные новообразованиями. При этом в доступных источниках при изучении гиперкоагуляционных отклонений не уделяется должное внимание коморбидным больным и риску формирования у них СТГ. В литературе чаще встречается термин гиперкоагуляционные состояния. Однако, необходимо проведение дальнейшей просветительской работы среди врачей разных специальностей относительно профилактики развития СТГ и возможных осложнений в связи с ростом числа коморбидных больных.
Ключевые слова: 
патология сердечно-сосудистой системы
состояние тромботической готовности
тест «Тромбодинамика»
онкологический анамнез
Цитировать как: 
Рамазанова З.Г., Паршина С.С. Патогенетические аспекты развития гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности у кардиологических больных и пациентов с злокачественными новообразованиями. Психосоматические и интегративные исследования 2024; 10: 0303.
PDF-файл: 
PDF icon pssr 2024 0303 Рамазанова.pdf

Введение

Состояние тромботической готовности (СТГ) – это собирательное понятие, включающее в себя лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и клинические признаки предтромбоза (увеличение вязкости крови, перманентные признаки органной дисфункции и др. [1]. Доказано, что СТГ чаще диагностируется у больных кардиологического профиля при присоединении отягощенного онкоанамнеза, чем при его отсутствии [2]. Потенциальная опасность данного состояния заключается в риске быстрого прогрессирования с развитием диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома) [3,4]. Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой заболеваемости и летальности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и злокачественные новообразованиями [5,6,7]. При этом в доступных источниках при изучении гиперкоагуляционных отклонений не уделяется должное внимание коморбидным больным и риску формирования у них СТГ. В литературе чаще встречается термин гиперкоагуляционные состояния. Однако, необходимо проведение дальнейшей просветительской работы среди врачей разных специальностей относительно профилактики развития СТГ и возможных осложнений в связи с ростом числа коморбидных больных.

Цель обзора – показать основные звенья патогенеза гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности (СТГ) у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ИБС и/или артериальная гипертензия) и отягощенным онкологическим анамнезом.

Проведен поиск с использованием ключевых слов в текстовых базах данных Scopus, Web of Science, PubMed по литературным источникам о факторах, ассоциированных с развитием гиперкоагуляции/СТГ при патологии сердечно-сосудистой системы и отягощенном онкоанамнезе.

История, терминология, теоретические аспекты

Гемостаз представляет собой сложный процесс, включающий множество механических и биохимических механизмов и зависящий от многих факторов, (тромбоциты, факторы свертывания крови, эндотелиальные компоненты и др.). Незначительные изменения в этих механизмах могут привести к тромботическим изменениям в системе гемостаза [8].

Результаты многочисленных исследований этиологии тромботических событий выявили связь между сопутствующей патологией (злокачественные опухоли, сердечная недостаточность и др.) и прокоагулянтными состояниями [1].     

Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по тромбозу и гемостазу (1995) введено понятие «тромбофилии». Понятие включало в себя необычную склонностью к тромбозам, раннее возрастное начало и семейный анамнез [2]. Отечественный исследователь в этой области Баркаган З.С. (1996 - 2005) один из первых предложил понимать под тромбофилией не только вышеприведенные причины, но и наследственные и приобретенные нарушения в системе гемостаза [5].             

На сегодняшний день описано более 100 факторов тромбогенного риска и состояний, которые относят к тромбофилиям. Момот А.П. (2015) предлагал классифицировать факторы тромбогенного риска по длительности воздействия на организм человека и управляемости со стороны пациента. К неуправляемым факторам риска автор относил: возраст, семейный и личный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мутаций, малоподвижный образ жизни и др. [1].             

В настоящее время все большее распространение получает понятие состояние тромботической готовности (СТГ), включающее в себя лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и клинические признаки предтромбоза. Термин «состояние тромботической готовности» был впервые предложен группой ученых научного гематологического центра г. Барнаул во главе с Момотом А.П. [1].             

Исследованием механизмов развития гиперкоагуляции у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от выраженности атеросклеротического процесса занимались различные коллективы авторов.

Было установлено, что более выраженное лабораторное СТГ наблюдается у пациентов с множественным поражением коронарных артерий (КА) Также установлено, что для этих больных характерно повышение уровней фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), что в целом указывает на активацию свертывания крови [9,10].   Известно, что с увеличением выраженности атеросклероза увеличивается рост экспрессии тканевого фактора на клеточных мембранах эндотелия. Гиперкоагуляционные нарушения в системе гемостаза занимают особое место в патогенезе прогрессирования атеросклероза как ведущей причины ИБС. Формируется перманентное прокоагулянтное состояние, предрасполагающее к развитию тромботических осложнений. При этом рядом авторов отмечено, что атеросклеротические бляшки на ранней стадии обладают большей прокоагулянтной активностью по сравнению с бляшками на поздней стадии [11].    Необходимость рутинного количественного определения уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови при ИБС носит противоречивый характер в настоящее время [12]. Большее распространение в этом направлении получают глобальные тесты оценки состояния гемостаза (тест генерации тромбина, тромбоэластография, тест «Тромбодинамика»).

Данные, полученными в ходе ряда исследований, демонстрируют недостаточную информативность локальных тестов при ИБС. Так проводилась оценка показателей коагулограммы у пациентов с ИБС в сравнении со здоровыми лицами. По данным анализа достоверных различий между группами выявлено не было.  При этом по данным теста «Тромбодинамика», наблюдалось статистически значимое повышение скорости роста сгустка и размера сгустка через 30 минут у пациентов с ИБС. Более, чем у половины больных с ИБС было выявлено образование спонтанных сгустков (маркера активации внутрисосудистого свертывания крови), что было достоверно выше, чем у больных без ИБС [9]. Таким образом у пациентов данного профиля необходимо рассмотреть возможность расширения плана обследования с включением определения маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РФМК, Д-димер; спонтанного тромбообразования – по данным теста «Тромбодинамика»).

Кроме отклонений уровня маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови необходимо отметить также изменения самих показателей теста «Тромбодинамика». Так у больных с ИБС было выявлено повышение начальной скорости роста сгустка (характеризует фазу распространения свертывания крови) [13].  Известно, что данный показатель чувствителен к концентрации микровезикул [14]. 

В работе Шлык И.Ф. (2019) показала, что у пациентов с ИБС размер образовавшегося сгустка достоверно выше, чем у здоровых лиц на фоне сопоставимых значений фибриногена. Это может объясняться влиянием на параметры сгустка других факторов, таких как прочностью сшивки фибриновых нитей [13].         

Ряд авторов отмечал роль хронического воспаления, вызываемого инфильтрацией эндотелия нейтрофилами и моноцитами, которые стимулируют экспрессию тканевого фактора на клеточной мембране в прогрессировании атеросклероза и предрасположенности к гиперкоагуляции [15].      

В связи с тем, что тест «Тромбодинамика» позволяет определять состояние внешнего и внутреннего путей свертывания крови, оценивать процесс пространственного роста сгустка, ему уделяется все больше внимания в настоящее время при изучении патологии гемостаза у пациентов с ИБС.

Механизмы формирования гиперкоагуляции при отягощенном онкологическом анамнезе

Злокачественные новообразования вносят существенный вклад в формирование прокоагулянтного потенциала крови, развитие СТГ. Состояние системы гемостаза при отягощенном онкоанамнезе характеризуется чаще всего как гиперкоагуляционное, что обусловлено взаимодействием опухолевых клеток, вырабатываемых ими прокоагулянтных факторов с компонентами гемостаза [16].  

Наличие злокачественного заболевания приводит к гемокоагуляционному дисбалансу, чаще смещенному в прокоагулянтную сторону. Механизмы гемостаза, имеющие решающее значение при развитии тромботических состояний, также участвуют в прогрессирование опухоли [17].

К факторам риска развития тромботических состояний у онкологических пациентов, обусловленных особенностями больных, относят: пожилой возраст [18]; наличие сопутствующей патологии (ожирение, ХБП, заболевания легких и др.) [19]; тромботические события в анамнезе; тромбофилии [20] и др.

Среди основных факторов развития тромботического состояния, вызванного самой опухолью, выделяют: локализацию первичной опухоли (желудочно-кишечный тракт, головной мозг, легкие, женские половые органы, почки, органы кроветворения и др.) [21,22]; наличие метастазов [20] и др.

Доказано, что наиболее распространенными нарушениями в системе гемостаза у пациентов с отягощенным онкоанамнезом являются тромбоцитоз, гиперфибриногенемия и повышение уровня продуктов деградации фибрина. У онкологических больных это обусловлено снижением адгезии и слабой ретракцией тромбоцитов в фибриновом сгустке [23]. 

Происходит формирование прокоагулянтного состояния за счет поступления в кровоток особых факторов (высокоактивного тканевого тромбопластина, специфических прокоагулянтов, плазминогена, активаторов плазминогена урокиназного типа и его ингибиторов) у пациентов онкологического профиля [24]. 

Развитие патологической гиперкоагуляции при раке обусловлена выработкой тканевого фактора, нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) и других прокоагулянтных веществ (внеклеточные везикулы (ВВ) клеточного и тромбоцитарного происхождения: микровезикулы (МВ), экзосомы, апоптотические тельца; ТФ-положительные микрочастицы). Данные факторы приводят к дисбалансу между про - и антикоагулянтной системами. Происходит выработка тромбина и отложение фибрина внутри и вокруг опухолевой ткани. Это является основой развития тромботических осложнений при раке и частью процесса метастазирования [25].  

Рядом авторов доказано, что внеклеточные везикулы (ВВ) клеточного и тромбоцитарного происхождения (микровезикулы (МВ), экзосомы и апоптотические тельца) участвуют в модуляции коагуляционного каскада при гиперкоагуляции [26].       

Раковые клетки выделяют ТФ-положительные микрочастицы (МЧ) в кровь.  Они обладают высокой прокоагулянтной активностью.  Отмечено, что у пациентов с онкопатологией повышен уровень ТФ-положительных МЧ [27].     Известно, что МЧ являются биомаркерами для выявления пациентов с онкопатологией, подверженных высокому риску тромботических событий [28].    

Не смотря с наличием большого числа работ относительно тромботических состояний у онкобольных, механизмы, лежащие в основе патологии гемостаза, связанной с отягощенным онкоанамнезом, до сих пор полностью не изучены.  Механизмы формирования гиперкоагуляции различаются в зависимости от типа опухоли. Например, у пациентов с опухолями головного мозга сверхэкспрессия подопланина коррелирует с повышенным риском тромботических осложнений [29].         

Таким образом, учитывая влияние отдельных факторов, приводящих к развитию гиперкоагуляции у кардиологических больных с отягощенным онкоанамнезом, необходимо учитывать их совместное влияние в виду увеличения риска тромботических событий.

Ссылки: 
  1. Момот А.П., Григорьева Е.В., Цывкина Л.П. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Под науч. ред. А.П. Момота. Барнаул: изд-во Алтайского государственного университета. 2011; 138 с. loads/ru/1199663852019011005.
  2. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Состояние тромботической готовности – возможности современной диагностики и перспективы. Медицинский алфавит 2013; 2: 20-23.
  3. Сафиуллина С.И., Фейсханова Л.И. Состояние тромботической готовности в клинической практике: учеб. пособие. Ч. 1. 2017; с. 15-25.
  4. Атауллаханов Ф.И., Румянцев А.Г. Новые представления о свертывании крови. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018; 3: 13-22. DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-13-22.

URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-predstavleniya-o-svertyvanii-krovi

  1. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016; (41): 3-14. DOI 10.1007/s11239-015-1311-6.
  2. Герасимов С.С., Давыдов М.И., Давыдов М.М. Современная стратегия хирургического лечения онкологических больных с тяжёлыми сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российский онкологический журнал 2018; 23 (3-6): 120-128. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-3-6-120-128. URL:https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-strategiya-hirurgicheskog...
  3. Белов Ю.В., Ким Э.Ф., Чарчян Э.Р. и др. Настоящее и будущее онкокардиологической команды в современной многопрофильной хирургической клинике. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019; 12(1): 58. DOI: 10.17116/kardio2019120115. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistaya-k... downloads/ru/1199663852019011005.
  4. Caruso C., Lam W.A. Point-of-Care Diagnostic Assays and Novel Preclinical Technologies for Hemostasis and Thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2021; 47(2): 120-128.
  5. Елыкомов В.А., Номоконова Е.А., Ефремушкина А.А. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий и нарушения в системе гемостаза. Бюллетень медицинской науки 2017; 2(6).
  6. Hernández V., Muñoz N., Montero M.A. et al. Acute myocardial infarction for thrombotic occlusion in patient with elevated coagulation factor VIII. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012; 65 (7): 673-674.
  7. Borissoff J.I., Heeneman S., Kilinc E. et al.  Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state. Circulation 2010; 122: 821-830. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907121.
  8. Кокшенева И.В., Климович Л.Г., Арутюнова Я.Э. и др. Прогностическая значимость факторов коагуляционного гемостаза и полиморфизма генов в развитии подострого тромбоза у больных ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования. Тромбоз, гемостаз и реология 2014; 2(58): 27-32. – EDN SEJANP.
  9. Шлык И.Ф. Информативность метода тромбодинамики в оценке состояния гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Медицинский вестник Юга России 2019; 10(2): 48-54. DOI: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54.
  10. Порушничак Д.Е., Порушничак Е.Б., Кузник Б.И. Агрегационная активность тромбоцитов в артериальной и венозной крови при стабильной и нестабильной стенокардии. Кубанский научный медицинский вестник. 2012; 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/agregatsionnaya-aktivnost-trombotsitov....
  11. Басалай О.Н., Бушма М.И., Борисенок О.А. Роль воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Медицинские новости. 2020; 6 (309). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-vospaleniya-v-patogeneze-ishemiche....
  12. Falanga A., Tickles F.R. Pathophysiology of the thrombotic state in the cancer patient. Semin. Thromb. Haemostas 1999; 25: 173-82.
  13. Falanga A., Marchetti M. Hemostatic biomarkers in cancer progression. Thromb. Res. 2018; 164(1): 54-61. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.01.017.
  14. Connolly G.C., & Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer-associated thrombosis: risk factors, biomarkers and a risk score. Thrombosis Research 2010; 125: 1-7. doi:10.1016/s0049-3848(10)00227-6.
  15. Kroger K., Weiland D., Ose C. et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann. Oncol. 2006; 17: 297-303.
  16. Eroglu A., Ulu A., Cam R. et al. Factor V 1691 G-A (Leiden) and prothrombin G20210A polymorphisms and the risk of venous thrombosis among cancer patients. J Thromb Thrombolysis 2007; 23: 31-34.
  17. Леонченко С.В. Генетические факторы венозного тромбоза в свете персонифицированного подхода к лечению пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2020; 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskie-faktory-venoznogo-trombo....
  18. Wun T., White R.H. Epidemiology of Cancer-Related Venous Thromboembolism. Best Practice & Research Clinical Haematology 2009; 22: 9-23. https://doi.org/10.1016/j.beha.2008.12.001
  19. Edwards R.L., Rickles F.R., Moritz T.E. et al. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol. 1987; 88(5): 596-602. doi: 10.1093/ajcp/88.5.596. PMID: 3673941.
  20. Попов С.В., Стуров Н.В., Воробьев Н.В. и др. Роль Т-регуляторных клеток в прогрессировании рака предстательной железы. Медицинская иммунология 2019; 21(4): 587-594. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-587-594.
  21. Cicco M. The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004; 50(3): 187-196. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2003.10.003.
  22. Al-Koussa H., AlZaim I., El-Sabban M.E. Pathophysiology of Coagulation and Emerging Roles for Extracellular Vesicles in Coagulation Cascades and Disorders. Journal of Clinical Medicine 2022; 11(16): 4932. DOI: 10.3390/jcm11164932. URL: https://www.mdpi.com/2077-0383/11/16/4932.
  23. Geddings J.E., Mackman N. Tumor-derived tissue factor–positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients. Blood. 2013;122(11): 1873–80. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460139
  24. Гуськова Н.К., Владимирова Л.Ю., Тихановская Н.М. и др. Оценка кардиотоксичности антрациклинов в комплексном лечении больных раком молочной железы. Злокачественные опухоли 2017; Спецвыпуск 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-kardiotoksichnosti-antratsikli....
  25. Mir Seyed Nazari P., Riedl J., Pabinger I. et al.  The role of podoplanin in cancer-associated thrombosis. Thromb Res. 2018; 164(1): 34-39. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.020. PMID: 29703483.
Об авторах: 

Рамазанова Заира Гаджиабдуллаховна – аспирант кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, врач-кардиолог кардиологического отделения ЧУЗ Клиническая больница "РЖД-Медицина", г. Саратов; +79626213138; zaira.ramazanova.1991@inbox.ru.

Паршина Светлана Серафимовна - д. м. н., доцент, профессор кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Поступила в редакцию 24 августа 2024 г., Принята в печать 21 сентября 2024 г.

 

English version
Title: 
Pathogenetic aspects of hypercoagulation and thrombotic readiness state development in cardiac patients and patients with malignant neoplasms
Authors: 
Ramazanova Z.G., Parshina S.S.
Abstract: 
The objective of the review is to show the main links in the pathogenesis of hypercoagulation and thrombotic readiness state (TRS) in patients with cardiovascular pathology (coronary heart disease and/or arterial hypertension) and a burdened oncological anamnesis. A search was conducted using keywords in the text databases Scopus, Web of Science, PubMed for literary sources on factors associated with the development of hypercoagulation/TRS in cardiovascular pathology and a burdened oncological anamnesis. The state of thrombotic readiness (STH) is a collective concept that includes laboratory-detectable hypercoagulation, high levels of intravascular coagulation markers and clinical signs of pre-thrombosis (increased blood viscosity, permanent signs of organ dysfunction, etc. It has been proven that STH is more often diagnosed in patients with a cardiological profile with the addition of an aggravated oncologic anamnesis than in its absence. The potential danger of this condition lies in the risk of rapid progression with the development of disseminated intravascular coagulation (DIC syndrome). The relevance of this problem is due to the high incidence and mortality of patients with cardiovascular diseases (CVD) and malignant neoplasms. At the same time, in the available sources, when studying hypercoagulation abnormalities, due attention is not paid to comorbid patients and the risk of developing STH. The term hypercoagulable states is more common in the literature. However, further educational work is needed among doctors of different specialties regarding the prevention of STH development and possible complications due to the growing number of comorbid patients.
Keywords: 
cardiovascular pathology, thrombotic readiness, Thrombodynamics test, oncological anamnesis
Cite as: 
Ramazanova Z.G., Parshina S.S. Pathogenetic aspects of hypercoagulation and thrombotic readiness state development in cardiac patients and patients with malignant neoplasms. Psychosomatic and Integrative Research 2024; 10: 0303.

Introduction

The thrombotic readiness state (TRS) is a collective term which includes laboratory tested hypercoagulation, the high level of the intravascular coagulation markers and clinical prethrombotic signs (increased blood viscosity, permanent signs of organ dysfunction, etc.) [1]. It has been proven that TRS is more often diagnosed in patients with a cardiac profile when there is an aggravated oncologic history than in its absence [2]. The potential danger of this condition is in its fast progress with the development of disseminated intravascular coagulation (DIC syndrome) [3,4]. The urgency of this problem is due to the high incidence and mortality of patients with cardiovascular diseases (CVD) and malignant neoplasms [5,6,7]. At the same time, in the available references, when studying hypercoagulation abnormalities, due attention is not paid to comorbid patients and the risk of developing TRS in them. In medical literature the term hypercoagulable states is more common. However, it is necessary to organize further educational work among doctors of various specialties regarding the prevention of the development of TRS and possible complications in connection with the increase in the number of comorbid patients.

The purpose of the review is to show basic components of the hypercoagulation pathogenesis and the thrombotic readiness state (TRS) in patients with the cardio-vascular pathology (ischemic heart disease and/or arterial hypertension) with negative oncological history.

The research with the key words has been done in the data bases: Scopus, Web of Science, PubMed.  The research has been done in the literature about the factors associated with the progress of the hypercoagulation/CTR on the background of the cardio-vasculation pathology and negative oncological history.

History, terminology, theoretical aspects

Hemostasis is a complex process that includes many mechanical and biochemical mechanisms and depends on many factors (platelets, blood clotting factors, endothelial components, etc.). Minimal changes in these mechanisms can lead to thrombotic changes in the hemostasis system [8].

The results of numerous studies of the etiology of thrombotic events have revealed a connection between concomitant pathology (malignant tumors, heart failure, etc.) and procoagulant states [1].

The World Health Organization and the International Society on Thrombosis and Haemostasis (1995) introduced the concept of "thrombophilia". The concept included an unusual tendency to thrombosis, early age of onset and family history [2]. Domestic researcher in this field Barkagan Z.S. (1996 - 2005) was one of the first who has suggested that thrombophilia should be understood not only as the above-mentioned causes, but also as hereditary and acquired disorders in the hemostasis system [5].

Today, more than 100 thrombogenic risk factors and conditions that are classified as thrombophilia have been described. Momot A.P. (2015) suggested to classify thrombogenic risk factors by duration of impact on the human body and patient controllability. The uncontrollable risk factors, according to the author, are: age, family and personal thrombotic history, carriage of thrombogenic mutations, sedentary lifestyle, etc. [1].

Currently, the concept of thrombotic readiness state (TRS) is becoming increasingly widespread, which includes laboratory tested hypercoagulation, high levels of intravascular coagulation markers, and clinical prethrombotic signs. The term thrombotic readiness state was for the first time used by Momot A.P. [1] and the group of scientists of the scientific haematologic center in Barnaul.

The research of the mechanisms of hypercoagulation development in patients with ischemic heart disease (IHD) depending on the severity of the atherosclerotic process was carried out by various groups of authors. It was found that more pronounced laboratory TRS is observed in patients with multiple lesions of the coronary arteries (CA). It was also found that these patients are characterized by an increase in the levels of fibrinogen and soluble fibrin-monomer complexes (SFMC), which generally indicates the activation of blood coagulation [9,10].   It is known that with increasing severity of atherosclerosis, the expression of tissue factor on endothelial cell membranes increases. Hypercoagulation disorders in the hemostasis system occupy a special place in the pathogenesis of atherosclerosis progression as the leading cause of IHD. A permanent procoagulant state is formed, predisposing to the development of thrombotic complications. At the same time, a number of authors have noted that atherosclerotic plaques at an early stage have greater procoagulant activity compared to plaques at a late stage [11].    The need for routine quantitative determination of intravascular coagulation markers in ischemic heart disease is currently controversial [12]. Global tests for assessing the state of hemostasis (thrombin generation test, thromboelastography, “Thrombodynamics” test) are becoming more widespread in this area.

Data obtained in a number of studies demonstrate the insufficient information content of local tests in ischemic heart disease. Thus, the evaluation of coagulogram parameters was carried out in patients with ischemic heart disease in comparison with healthy individuals. According to the analysis, no significant differences were found between the groups. At the same time, according to the “Thrombodynamics” test, there was a statistically significant increase in the rate of clot growth and clot size after 30 minutes in patients with ischemic heart disease. More than half of the patients with coronary heart disease showed the formation of spontaneous clots (a marker of activation of intravascular blood coagulation), which was significantly higher than in patients without ischemic heart disease [9]. Thus, in patients of this profile, it is necessary to consider the possibility of expanding the examination plan to include the determination of markers of intravascular blood coagulation (RFMC, D-dimer; spontaneous thrombus formation - according to the “Thrombodynamics” test).

In addition to deviations in the level of markers of activation of intravascular blood coagulation, it is also necessary to note changes in the indicators of the “Thrombodynamics” test itself. Thus, in patients with ischemic heart disease, an increase in the initial rate of clot growth (characterizes the phase of blood coagulation propagation) was detected [13].  It is known that this indicator is sensitive to the concentration of microvesicles [14]. 

In her work, Shlyk I.F. (2019) showed that in patients with ischemic heart disease, the size of the formed clot is significantly higher than in healthy individuals against the background of comparable fibrinogen values. This can be explained by the influence of other factors on the clot parameters, such as the strength of the cross-linking of fibrin threads [13].         

A number of authors have noted the role of chronic inflammation caused by endothelial infiltration by neutrophils and monocytes, which stimulate the expression of tissue factor on the cell membrane, in the progression of atherosclerosis and predisposition to hypercoagulation [15].

Due to the fact that the “Thrombodynamics’ test allows one to determine the state of the external and internal blood coagulation pathways and evaluate the process of spatial clot growth, it is currently receiving more and more attention in the study of hemostasis pathology in patients with IHD.

Mechanism of hypercoagulation formation in the negative oncological history

Malignant neoplasms make a significant contribution to the formation of the procoagulant potential of the blood, the development of TRS.

The state of the hemostasis system in a burdened oncologic anamnesis is most often characterized as hypercoagulable, which is due to the interaction of tumor cells, the procoagulant factors they produce, with hemostasis components [16].  

 The presence of a malignant disease leads to a hemocoagulation imbalance, often shifted towards the procoagulant side. Hemostasis mechanisms, which are critical in the development of thrombotic conditions, are also involved in tumor progression [17].

 Risk factors for the formation of thrombotic conditions in cancer patients, due to the characteristics of the patients, include: old age [18]; presence of concomitant pathology (obesity, CKD, lung diseases, etc.) [19]; history of thrombotic events; thrombophilia [20], etc.

 Among the main factors in the development of a thrombotic condition caused by the tumor itself are: the localization of the primary tumor (gastrointestinal tract, brain, lungs, female genital organs, kidneys, hematopoietic organs, etc.) [21,22]; the presence of metastases [20], etc.

It has been proven that the most common disorders in the hemostasis system in patients with the negative oncologic anamnesis are thrombocytosis, hyperfibrinogenemia and an increase in the level of fibrin degradation products. In cancer patients, this is due to a decrease in adhesion and weak retraction of platelets in the fibrin clot [23].

The formation of a procoagulant state occurs due to the entry of special factors into the bloodstream (highly active tissue thromboplastin, specific procoagulants, plasminogen, urokinase-type plasminogen activators and its inhibitors) in oncological patients [24].

The development of pathological hypercoagulation in cancer is caused by the production of tissue factor, neutrophil extracellular traps (NETs) and other procoagulant substances (extracellular vesicles (EV)) of cellular and platelet origin: microvesicles (MV), exosomes, apoptotic bodies; TF-positive microparticles). These factors lead to an imbalance between the pro- and anticoagulant systems. Thrombin is produced and fibrin is deposited inside and around the tumor tissue. This is the basis for the development of thrombotic complications in cancer and part of the metastasis process [25].

A number of authors have proven that extracellular vesicles (EV) of cellular and platelet origin (microvesicles (MV), exosomes and apoptotic bodies) participate in the modulation of the coagulation cascade during hypercoagulation [26].

Cancer cells release TF-positive microparticles (MPs) into the blood. They have high procoagulant activity. It has been noted that patients with oncopathology have an increased level of TF-positive MPs [27]. It is known that MPs are biomarkers for identifying patients with oncopathology who are at high risk of thrombotic events [28].

Despite the presence of a large number of studies on thrombotic conditions in cancer patients, the mechanisms underlying the pathology of hemostasis associated with a burdened oncologic history have not yet been studied enough.  The mechanisms of hypercoagulability farmation vary depending on the tumor type. For example, in patients with brain tumors, overexpression of podoplanin correlates with an increased risk of thrombotic complications [29].

Thus, given the influence of individual factors leading to the development of hypercoagulation in cardiac patients with the negative oncologic history, it is necessary to take into account their combined influence in view of the increased risk of thrombotic events.

References: 
  1. Momot A.P., Grigorieva E.V., Tsyvkina L.P. et al. Modern methods of recognizing the state of thrombotic readiness. (Under the scientific editorship of A.P. Momot, Barnaul: Altai State University Publishing, 2011; p. 138 loads/ru/1199663852019011005).
  2. Momot A.P., Taranenko I.A., Tsyvkina L.P. State of thrombotic readiness – possibilities of modern diagnostics and prospects. (Medical alphabet 2013; 2: 20-23).
  3.  Safiullina S.I., Feiskhanova L.I. The state of thrombotic readiness in clinical practice: tutorial, Part 1. 2017; pp. 15-25.
  4.  Ataullakhanov F.I., Rumyantsev A.G. New concepts of blood coagulation. (Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2018; 3: 13-22. DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-13-22). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-predstavleniya-o-svertyvanii-krovi
  5. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016; (41): 3-14. DOI 10.1007/s11239-015-1311-6.
  6. Gerasimov S.S., Davydov M.I., Davydov M.M. Modern strategy of surgical treatment of cancer patients with severe concomitant cardiovascular diseases. (Russian journal of oncology 2018; 23 (3-6): 120-128. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-3-6-120-128). URL:https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-strategiya-hirurgicheskog...
  7. Belov Yu.V., Kim E.F., Charchyan E.R. et al. The present and future of the oncocardiology team in a modern multidisciplinary surgical clinic. (Cardiology and cardiovascular surgery. 2019; 12(1): 58. DOI: 10.17116/kardio2019120115. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistaya-k... downloads/ru/1199663852019011005).
  8. Caruso C., Lam W.A. Point-of-Care Diagnostic Assays and Novel Preclinical Technologies for Hemostasis and Thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2021; 47(2): 120-128.
  9. Elykomov V.A., Nomokonova E.A., Efremushkina A.A. Atherosclerotic lesions of the coronary arteries and disorders in the hemostasis system. (Bulletin of Medical Science 2017; 2(6)).
  10. Hernández V., Muñoz N., Montero M.A. et al. Acute myocardial infarction for thrombotic occlusion in patient with elevated coagulation factor VIII. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012; 65 (7): 673-674.
  11. Borissoff J.I., Heeneman S., Kilinc E. et al.  Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state. Circulation 2010; 122: 821-830. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907121.
  12. Koksheneva I.V., Klimovich L.G., Arutyunova Ya.E. et al. Prognostic significance of coagulation hemostasis factors and gene polymorphism in the development of subacute thrombosis in patients with ischemic heart disease after coronary stenting. (Thrombosis, hemostasis and rheology 2014; 2(58): 27-32. – EDN SEJANP).
  13. Shlyk I.F. Informativeness of the thrombodynamics method in assessing the state of hemostasis in patients with ischemic heart disease. (Medical Bulletin of the South of Russia  2019; 10(2): 48-54. DOI: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54).
  14. Porushnichak D.E., Porushnichak E.B., Kuznik B.I. Platelet aggregation activity in arterial and venous blood in stable and unstable angina. (Kuban Scientific Medical Bulletin 2012; 2). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/agregatsionnaya-aktivnost-trombotsitov....
  15. Basalai O.N., Bushma M.I., Borisenok O.A. The role of inflammation in the pathogenesis of coronary heart disease and myocardial infarction. (Medical news 2020; 6 (309)). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-vospaleniya-v-patogeneze-ishemiche....
  16. Falanga A., Tickles F.R. Pathophysiology of the thrombotic state in the cancer patient. Semin. Thromb. Haemostas 1999; 25: 173-82.
  17. Falanga A., Marchetti M. Hemostatic biomarkers in cancer progression. Thromb. Res. 2018; 164(1): 54-61. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.01.017.
  18. Connolly G.C., & Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer-associated thrombosis: risk factors, biomarkers and a risk score. Thrombosis Research 2010; 125: 1-7. doi:10.1016/s0049-3848(10)00227-6.
  19. Kroger K., Weiland D., Ose C. et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann. Oncol. 2006; 17: 297-303.
  20. Eroglu A., Ulu A., Cam R. et al. Factor V 1691 G-A (Leiden) and prothrombin G20210A polymorphisms and the risk of venous thrombosis among cancer patients. J Thromb Thrombolysis 2007; 23: 31-34.
  21. Leonchenko S.V. Genetic factors of venous thrombosis in the light of a personalized approach to the treatment of patients with venous thromboembolic complications. (Science of the Young (Eruditio Juvenium). 2020; 1). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskie-faktory-venoznogo-trombo....
  22. Wun T., White R.H. Epidemiology of Cancer-Related Venous Thromboembolism. Best Practice & Research Clinical Haematology 2009; 22: 9-23. https://doi.org/10.1016/j.beha.2008.12.001
  23. Edwards R.L., Rickles F.R., Moritz T.E. et al. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol. 1987; 88(5): 596-602. doi: 10.1093/ajcp/88.5.596. PMID: 3673941.
  24. Popov S.V., Sturov N.V., Vorobyov N.V. et al. The role of T-regulatory cells in the progression of prostate cancer. (Medical Immunology 2019; 21(4): 587-594). doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-587-594.
  25. Cicco M. The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004; 50(3): 187-196. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2003.10.003.
  26. Al-Koussa H., AlZaim I., El-Sabban M.E. Pathophysiology of Coagulation and Emerging Roles for Extracellular Vesicles in Coagulation Cascades and Disorders. Journal of Clinical Medicine 2022; 11(16): 4932. DOI: 10.3390/jcm11164932. URL: https://www.mdpi.com/2077-0383/11/16/4932.
  27. Geddings J.E., Mackman N. Tumor-derived tissue factor–positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients. Blood. 2013;122(11): 1873–80. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460139
  28. Guskova N.K., Vladimirova L.Yu., Tikhanovskaya N.M. et al. Evaluation of cardiotoxicity of anthracyclines in the complex treatment of patients with breast cancer. (Malignant tumors 2017; Special issue 1). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-kardiotoksichnosti-antratsikli....
  29. Mir Seyed Nazari P., Riedl J., Pabinger I. et al.  The role of podoplanin in cancer-associated thrombosis. Thromb Res. 2018; 164(1): 34-39. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.020. PMID: 29703483.
Notes: 
Received on 24 August 2024, Accepted on 21 September 2024