Современные методы профилактики прогрессирования хронической болезни почек у детей

DOI: 
10.15275/pssr.2024.0102
Год & Том - Выпуск: 
2024. Том 10 (Volume 10)
Номер 1 (Issue 1)
Авторы: 
Утц И.А., Немцева Л.А., Самсонов И.Ю., Утц Д.С.
Рубрика: 
Педиатрия
Тип статьи: 
Обзор
Резюме: 
Множество научных исследований, изучает и описывает хроническую болезнь почек (ХБП) у детей с врожденными пороками развития мочевыводящих путей в различных регионах РФ. Для усовершенствования ранней диагностики и оптимизации мероприятий по профилактике ХБП в раннем детском возрасте необходимо разработать регистр в каждом регионе, для оценки частоты, структуры и динамики течения болезни и алгоритм мониторинга ХБП.
Ключевые слова: 
хроническая болезнь почек
дети
профилактика
диагностика
врожденный порок развития
Цитировать как: 
Утц И.А., Немцева Л.А., Самсонов И.Ю., Утц Д.С. Современные методы профилактики прогрессирования хронической болезни почек у детей. Психосоматические и интегративные исследования 2024; 10: 0102.
PDF-файл: 
PDF icon pssr 2024 0102 Утц.pdf

 

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) относится к состоянию со стойким нарушением функции почек, характеризующееся их повреждением и/или снижением в различной степени клиренсной функции в течение трех и более месяцев. ХБП является серьезной проблемой мирового здравоохранения. Так, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила информацию о почечных и урологических заболеваниях в список отслеживаемых по смертности во всем мире, но без уточнения возрастной структуры [1].

Частота неонатальной ХБП составляет примерно 1 на 10 тысяч живорожденных, в то же время терминальная стадия встречается у 7,1 на миллион данной возрастной когорты [2].

Согласно исследованиям, распространенность педиатрической ХБП варьируется от 15 до 100 случаев на миллион возрастного населения (4-18 лет) [3, 4]. Средний возраст детей с ХБП соответствовал 6 годам. Частота диагностированной ХБП у годовалых составила 20,2%, у детей 1-3 лет – 17,8%, 4-6 лет – 12,0%, 7-10 лет – 14,8%, 11-14 лет – 15,2%, 15-17 лет – 19,9%. Распространенность по стадиям представлена: 1-2-я стадия ХБП – 20,2%; 3а и 3б – 9,1% и 4,0%, соответственно; 4-я стадия – 1,5%; 5-я стадия (без диализа) – 0,7%. Причем, в 64,7% стадию ХБП диагностировали, как неуточненную [5].

В Российской Федерации распространенность и заболеваемость ХБП       1-4-й стадии у детей не установлена, ХБП 5-й стадии: 20,2 на миллион возрастного населения. На конец 2015 года в стране зарегистрировано 626 детей, получающих заместительную почечную терапию: гемодиализ (6,06 на миллион), перитонеальный диализ (5,0 на миллион), трансплантация почки (9,13 на миллион) [6].

Основная часть. Последние рекомендации по определению классификации педиатрической ХБП были приняты международной группой рекомендаций по улучшению глобальных исходов почечных заболеваний (KDIGO) в 2012 году. Прогрессирование ХБП определяется по двум показателям: величина СКФ (стадия С – для пациентов старше 2 лет) и уровень альбуминурии (стадия А) – представлены в таблицах 1 и 2 [7]. Для диагностирования ХБП у детей используют следующие параметры: определение маркеров повреждения почек дважды с интервалом не менее 3 месяцев; необратимые структурных изменений почек (с помощью визуализирующих методов, нефробиопсии) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 в течение 3-х и более месяцев [8], см. ниже, в табл.1.

Таблица 1. Соответствие СКФ стадии ХБП

В таблице 2 представлено отношение Ал/Кр – альбумин/креатинин >2220 мг/г; >220 мг/ммоль.

Таблица 2. Соответствие альбуминурии стадии ХБП

Для оценки детей в возрасте до 2 лет применяют Клиренс Сr-EDTA, для здоровых детей [7, 9] (см. табл. 3).

Таблица 3. Клиренс Сr-EDTA у здоровых детей в возрасте до 2 лет

Для многих заболеваний распространена тенденция изучения биомаркеров заболевания сначала у взрослого населения, затем у детей. Однако, в отношении ХБП данная стратегия не совсем справедлива. Известно, что после рождения, у детей в течение первых 2 недель жизни наблюдается значительное увеличение кровотока в почках и увеличение СКФ, которые достигают «взрослых уровней» в возрасте 2 лет. Этиология педиатрической ХБП также отличается от взрослой. Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, которые переходят в гломерулонефрит – основные причины детской ХБП. В то время как этиология взрослой ХБП, в основном, связана с сахарным диабетом и повышенным артериальным давлением [9, 10]. Исследуемыми объектами являются биомаркеры травмы трубочек почек (KIM-1) и воспаления (YKL-40, MCP-1, suPAR, TNF receptor-1 [TNFR-1] и TNFR-2). KIM-1 – это трансмембранный гликопротеин, синтезируемый клетками проксимальных канальцев почек и иммунными клетками, который высвобождается при повреждении или ишемии тканей [11]; YKL-40 – это высококонцентрированный гликопротеин семейства хитиназ, являющийся убедительным биомаркером для ранней диагностики, прогнозирования и наблюдения за воспалительными заболеваниями [12]; MCP-1 – хемотактический цитокин, способен индуцировать миграцию и инфильтрацию воспалительных клеток, таких как моноциты, макрофаги; другие цитокины [13]. SuPAR – растворимая форма рецептора активатора плазминогена типа уракиназы (uPAR), способен взаимодействовать с интегринами (например, αvβ3 интегрин) на подоцитах, обеспечивая молекулярную основу для некоторых клубочковых заболеваний почек [14]. TNFR-1, TNFR-2 – рецепторы фактора некроза опухоли 1 и 2, участвующие в апоптозе, выживаемости и ключевых аспектах воспаления и иммунного ответа. В дополнение к их присутствию на поверхности клетки, они высвобождаются во внеклеточное пространство [15, 16].

В проспективном когортном исследовании Гринберга Д.Х. с соавторами за 6,5 лет была проанализирована связь между повреждением, воспалением почек и прогрессированием ХБП у детей [17]. CKD in Children Study включало 665 детей в возрасте от 6 месяцев до 16 лет с СКФ 30-90 мл/мин на 1,73 м2. Анализ биомаркеров в моче происходил спустя 5 месяцев после включения ребенка в исследование. 252 из 665 детей (35%) достигли схожего исхода. Авторы утверждают, что повышенный уровень биомаркеров KIM-1, MCP-1, YKL-40, α-1 семикратно увеличивает риск развития ХБП по сравнению с пациентами с концентрацией микроглобулинов в низком квартиле c aHR, 7,1 (95% CI: 3,9-20,0). Полярно противоположная картина с анализом СКФ: чем меньше значение, тем выше риск ХБП. Плазменные TNFR-1 и TNFR-2 показали удвоение концентрации в связи с прогрессированием ХБП c aHR 1,94 (95% CI: 1,56–2,40) и 1,85 (95% CI: 1,37–2,51). Проведенное исследование подчеркивает значимость анализа биомаркеров для выявления лиц с потенциально высоким риском заболевания, прогрессирования ХБП и начала соответствующего лечения.

Анализ метаболитов плазмы проводился Денбург М.Р. с соавторами в течение 4,5 лет [18]. Исследование составляли 645 участников (61% – мужского пола) со средним возрастом 12 лет; среднее значение СКФ 54 мл/мин на 1,73 м2; у 448 (69%) был поставлен негломерулярный диагноз. Изначально исследовали 825 метаболитов, но клинически важными оказались: С-гликозилтриптофан, псевдоуридин и N6-карбамоилтреониладенозин, которые также связаны с прогрессированием ХБП у взрослых. У участников с СКФ <60 мл/мин на 1,73 м2, более высокий уровень тетрагидрокортизол-сульфата был связан с более низким риском прогрессирования. В то же время были найдены иные метаболические ассоциации: также новые метаболитные ассоциации: лантионин и 2-метилцитрат, которые требуют дальнейшего изучения.

В настоящее время распространенной становится проблема взаимосвязи избыточного веса и хронической почечной недостаточности у детей [19, 20]. Специалисты выяснили, что избыточный вес и ожирение негативно влияют на лечение ХБП, приводя к ухудшению результатов почечной трансплантации, в том числе недостаточности трансплантата [21, 22]. Проведена оценка взаимосвязи между категориями индекса массы тела (ИМТ) (нормальный вес, избыточный вес, ожирение) и изменением ИМТ по z-шкале (BMIz) при прогрессировании хронической болезни почек у детей [23]. Исследуемая группа включала 827 участников (63% мужского пола): 3% имели недостаточный вес, 65% – нормальный вес, 15% – избыточный вес и 16% страдали ожирением на исходном этапе; средний возраст – 10,6 лет; средняя СКФ составляла 50 мл/1,73 м2. Детей разделили на группы: с негломерулярной ХБП (600 человек) и клубочковой ХБП (247 человек). У детей с негломерулярной ХБП, страдающих ожирением, наблюдалось значительное улучшение СКФ при снижении ИМТ. У участников с клубочковой ХБП, страдающих ожирением, изменение BMIz не было достоверно связано с изменением СКФ в годовом исчислении. Авторы связывают улучшение показателей СКФ с уменьшением воспаления в почках благодаря физической активности и корректировке метаболических параметров, направленных на нормализацию ИМТ [24]. По словам исследователей, ИМТ при гломерулярной ХБП усугубляется отеками, и что истинная потеря веса при ожирении приведет к результатам, аналогичным в группе без поражения клубочков, об этом свидетельствуют низкие шансы протеинурии нефротического диапазона и низкий уровень альбумина у лиц с нормальным ИМТ, что было рассмотрено и другими учеными [25, 26]. Для облегчения диагностики ввели понятие «белково-энергетическая недостаточность» (БЭН), которая классифицируется по степени тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) и продолжительности (острая, <3 месяцев; хроническая, > 3 месяцев) – см. таблицу 4 [27].

Таблица 4. Показатели БЭН при доступных результатах наблюдения

Затрагивая тему ИМТ, целесообразно обратить внимание на особенности диетотерапии детей с ХБП. Начиная с 3-5-й стадий ХБП, рекомендуется контролировать вес в соответствии с возрастом/ длиной тела у детей грудного возраста каждые 6-8 недель, а у детей старшего возраста – 3-6 месяцев [27]. Клиницисты могут воспользоваться физикальным обследованием, ориентированным на питание (NFPE) для выявления белково-энергетической недостаточности (PEW) на всех этапах лечения ХБП, в том числе при заместительной почечной терапии (ЗПТ) [28, 29].

Международная группа диетологов и детских нефрологов (PRNT) проанализировала потребность в белке для детей с ХБП 2-5 стадий. Рекомендуется суточная норма белка для младенцев 1,0-2,5 г/кг в день (предпочтительно грудное молоко), и для детей от 2 до 17 лет 0,8-1,05 г/кг в день. Потребность белка у детей, находящихся на диализе должна быть выше, чтобы компенсировать потери диализата [30]. Каллорийность блюд должна быть такой же, как и для здоровых детей. Нередко встречается анорексия у детей с ХБП, связанная с изменениями вкусового восприятия, желудочно-кишечными осложнениями. В данном случае необходимо перейти на использование пищевых добавок Reno pro HP, Fresubin Renal, Nepro LP и др. [31].

Потребление натрия у детей с ХБП, страдающих артериальной гипертензией или предгипертензией: 2-3 лет – 1500 мг/сут, 4-8 лет – 1900 мг/сут, 9-13 лет – 2200 мг/сут, 14-17 лет – 2300 мг/сут [32]. Ограничение потребление натрия и жидкости должно соответствовать объему выделяемой остаточной мочи и способности концентрировать мочу [33]. Так, для младенцев с анурией, 5-й стадией ХБП на перитонеальном диализе, можно применять добавки натрия в соответствии с рекомендациями KDOQI [32].

Потребление калия необходимо снизить уже на начальных этапах диетотерапии: выбор молочных смесей с низким содержанием калия, которые предварительно могут быть обработаны калий-связывающими веществами [31].

Адекватное потребление фосфора должно составлять: 0-6 месяцев – 100 мг/сут, 7-12 месяцев – 275 мг/сут, 1-8 лет – 460-500 мг/сут, 9-17 лет – 1250 мг/сут. При выявлении повышения уровня фосфора в сыворотке, снижают вышеуказанные значения до 80% [34, 35].

В настоящее время тубулоинтерстициальный фиброз является морфологическим подтверждением прогрессии ХБП. Интерстициальный фиброз возникает в результате множества механизмов: протеинурия, эпителиально-мезенхимальный переход клеток канальцев, инфильтрация моноцитами и макрофагами [36]. Известно, что рецептор ангиотензина первого типа (АТ1), расположенный на поверхности макрофага, способен вызывать заживление на ранних стадиях, но на более поздних – индуцирует процесс фиброзирования. Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют торможению экспериментального нефросклероза благодаря нормализации гемодинамики [37]. На основе этих данных Зорин И.В и Вялкова А.А. провели исследование эффективности нефропротективной терапии у детей с ХБП, обусловленной рефлюкс-нефропатией [38]. ХБП была верифицирована у 88 педиатрических пациентов: I стадия – 30 детей, II стадия – 58 детей. Эффективность лечения иАПФ показала снижение уровня альбуминурии/ протеинурии на 26% (р <0,05), снижение в суточном объеме мочи концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 на 16% (р <0,05), ИЛ-8 на 24% (р <0,01), провоспалительного ФНО-α на 14% (р <0,05), снижение на 28% частоты артериальной гипертензии по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) (р <0,05). Применение иАПФ на I стадии ХБП у детей (С1) способствует обратному развитию заболевания, однако у пациентов со II стадией ХБП (С2), по данным допплерографии сосудов почек, нарастают необратимые ишемические изменения, снижающие функциональные возможности почек. Авторы другого исследования, основанного на нефропротективном свойстве иАПФ утверждают, что артериальная гипертензия (АГ) является универсальным фактором риска снижения СКФ [39]. В свою очередь повышение артериального давления связано с действием ангиотензина II, стимулированного ренином. Исследователи установили отрицательную корреляцию между показателем СКФ и уровнем ренина, а у пациентов с АГ выявили высокие значения ренина. Применение иАПФ способствовало нормализации артериального давления и оказывало положительное влияние на хроническую болезнь почек. Помимо иАПФ также применяют блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) благодаря схожему механизму действия – ингибированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [40, 41].

Клиницисты не ограничиваются использованием иАПФ/БРА при АГ у больных с ХБП. Используя информацию из базы данных Национального исследования медицинского страхования, Ли-Чин Сон с соавторами провели анализ комбинированной терапии диуретиками с иАПФ/БРА у тайваньских пациентов с ХБП 3-5-й стадии и артериальной гипертензией [42]. Пациентов разделили на 4 группы: 1-я – не принимающие диуретики; 2-я – принимающие петлевые (фуросемид) диуретики; 3-я – принимающие тиазидные диуретики и 4-я – принимающие комбинированные диуретики. Исследование включало      59719 пациентов, из которых 42134 принимали диуретики, и 17585 не принимали диуретики. Применение петлевых диуретиков сопровождалось побочными эффектами в виде декомпенсированной застойной сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. У пациентов, использующих тиазидные диуретики, побочных эффектов выявлено не было. Группа больных с комбинированной терапией как петлевыми, так и тиазидными диуретиками, ассоциировалась со смертностью от всех причин. Токсичность диуретиков может проявляться в виде электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия), нарушений кислотно-щелочного баланса (гипохлоремический алкалоз) и дегидратации, вторичной по отношению к чрезмерному диурезу [43]. Ввиду высокого риска кардиоренальных осложнений от фуросемида у больных на поздних стадиях ХБП с АГ, авторы призывают к осторожности его назначения. Необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований для оценки безопасности петлевых диуретиков у приведенной группы больных.

В дополнение к иАПФ/БРА могут использоваться антагонисты альдостерона при лечении пациентов с ХБП [44]. Альдостерон является фактором развития гипертонической болезни почек, и может привести к гломерулосклерозу с тяжелой протеинурией, фиброзу миокарда [45]. Начало терапии ингибирования РААС часто связано с резким снижением СКФ, однако в перспективе это «осложнение» может привести к долгосрочному сохранению функции почек за счет снижения клубочкового внутрикапиллярного давления, обеспечиваемого этими препаратами [46]. Эдмунд Ю.М. Чанг с соавторами оценили комбинированное лечение антагонистами альдостерона, иАПФ и (или) БРА у пациентов с ХБП [47]. Проанализировав Кокрановский регистр исследований почек и трансплантатов, они включили в свое исследование 5745 участников. Выявлены несколько исходов данной терапии. Антагонисты альдостерона могут снижать протеинурию, СКФ и систолическое артериальное давление у взрослых с ХБП 1-й и 2-й стадии, однако повышают риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и гинекомастии при добавлении к иАПФ и (или) БРА. В то же время не определен риск смерти, основанный на сердечно-сосудистой патологии и почечной недостаточности у людей с протеинурической ХБП при указанном сочетании препаратов.

Кишечная микробиота способна вырабатывать метаболиты, попадающие в сыворотку крови млекопитающих [48]. Накопление индоксилсульфата (IS), индол-3-уксусная кислоты (IAA) и п-крезилсульфата (pCS) в сыворотке крови, которые образуются в результате бактериальной ферментации аминокислот триптофана и тирозина, связаны с прогрессированием ХБП, воспалением, сердечно-сосудистыми заболеваниями [49, 50]. На основании полученной информации можно предполжить, что применение синбиотиков, пребиотиков и пробиотиков может влиять на прогрессирование ХБП [51-55]. Проведенный поиск в Кокрейновском реестре исследований почек и трансплантатов Тесс Э.Купером с соавторами позволил внести ясность в данную проблему [56].  В исследование включены 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сообщающих о воздействии синбиотиков, пребиотиков или пробиотиков в любой комбинации и в любом составе, назначаемых людям с ХБП (стадии ХБП с 1-й по 5-ю, включая диализ и трансплантацию почки). Анализ показал, что исследований, адекватно тестирующих влияние представленных препаратов на функции почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, опухоли, снижение уремических токсинов, побочных эффектов, недостаточно для полноценной картины проблемы. Поиски нашей команды не привели к однозначному решению о положительных/отрицательных эффектах синбиотиков, пребиотиков, пробиотиков при лечении больных с прогрессированием ХБП, поскольку большинство исследований либо продолжаются, либо предоставляют неполную информацию о побочных эффектах препаратов. Необходимо больше РКИ по данной теме.

Выводы. Разработка единого регистра детей с пороками развития мочевыводящей системы позволит рационально использовать диагностический, лечебный и прогностический алгоритмы ведения врачами хронической болезни почек с раннего возраста. К неблагоприятным факторам хронической почечной недостаточности у детей с пороками развития мочевыводящей системы относятся несвоевременное выполнение оперативного вмешательства и не полноценная профилактика рецидивов пиелонефрита, бактериурии, коррекции артериального давления и анемии. Лечение детей с пороками развития мочевыводящей системы необходимо производить с реализацией мультидисциплинарного подхода по ведению болезни.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Ссылки: 

1.        Masalskienė J, Rudaitis Š, Vitkevič R, Čerkauskienė R, Dobilienė D, Jankauskienė A. Epidemiology of Chronic Kidney Disease in Children: A Report from Lithuania. Medicina (Kaunas). 2021 Jan 26;57(2):112. doi: 10.3390/medicina57020112. PMID: 33530599; PMCID: PMC7912265.

2.        Misurac J. Chronic kidney disease in the neonate: etiologies, management, and outcomes. Semin Fetal Neonatal Med. 2017 Apr;22(2):98-103. doi: 10.1016/j.siny.2016.09.003. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27733241

3.        Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):1999-2009. doi: 10.1007/s00467-006-0410-1. Epub 2007 Feb 20. PMID: 17310363; PMCID: PMC2064944.

4.        Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2012 Mar;27(3):363-73. doi: 10.1007/s00467-011-1939-1. Epub 2011 Jun 29. Erratum in: Pediatr Nephrol. 2012 Mar;27(3):507. PMID: 21713524; PMCID: PMC3264851.

5.        Tuttle KR, Alicic RZ, Duru OK, Jones CR, Daratha KB, Nicholas SB, McPherson SM, Neumiller JJ, Bell DS, Mangione CM, Norris KC. Clinical Characteristics of and Risk Factors for Chronic Kidney Disease Among Adults and Children: An Analysis of the CURE-CKD Registry. JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1918169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18169. PMID: 31860111; PMCID: PMC6991307

6.        Томилина Н.А., Андрусев А.М., Перегудова Н.Г., Шинкарев М.Б. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 2010-2015 гг. Отчет по данным Общероссийского Регистра заместительной почечной терапии Российского диализного общества, Часть первая. Нефрология и диализ. 2017;19(4):1-95. https://doi.org/10.28996/1680-4422-2017-4suppl-1-95.

7.        KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150

8.        Арутюнов, Г.П. Хроническая болезнь почек. М. 2016; 24 с. https://www.fresenius-kabi.com/ru/documents/arutyunov_dragunov.pdf. (17.10.2024).

9.        Sandokji I, Greenberg JH. Plasma and Urine Biomarkers of CKD: A Review of Findings in the CKiD Study. Semin Nephrol. 2021 Sep;41(5):416-426. doi: 10.1016/j.semnephrol.2021.09.003. PMID: 34916002; PMCID: PMC8694618.

10.      Harada R, Hamasaki Y, Okuda Y, Hamada R, Ishikura K. Epidemiology of pediatric chronic kidney disease/kidney failure: learning from registries and cohort studies. Pediatr Nephrol. 2022 Jun;37(6):1215-1229. doi: 10.1007/s00467-021-05145-1. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34091754.

11.      Karmakova ТА, Sergeeva NS, Kanukoev КY, Alekseev BY, Kaprin АD. Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1): a Multifunctional Glycoprotein and Biological Marker (Review). Sovrem Tekhnologii Med. 2021;13(3):64-78. doi: 10.17691/stm2021.13.3.08. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34603757; PMCID: PMC8482821.

12.      Blazevic N, Rogic D, Pelajic S, Miler M, Glavcic G, Ratkajec V, Vrkljan N, Bakula D, Hrabar D, Pavic T. YKL-40 as a biomarker in various inflammatory diseases: A review. Biochem Med (Zagreb). 2024 Feb 15;34(1):010502. doi: 10.11613/BM.2024.010502. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38125621; PMCID: PMC10731731.

13.      Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598. Epub 2021 May 20. PMID: 34233864; PMCID: PMC8135227.

14.      Sudhini YR, Wei C, Reiser J. suPAR: An Inflammatory Mediator for Kidneys. Kidney Dis (Basel). 2022 Jun 8;8(4):265-274. doi: 10.1159/000524965. PMID: 35949208; PMCID: PMC9251480.

15.      Gohda T, Niewczas MA, Ficociello LH, Walker WH, Skupien J, Rosetti F, Cullere X, Johnson AC, Crabtree G, Smiles AM, Mayadas TN, Warram JH, Krolewski AS. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):516-24. doi: 10.1681/ASN.2011060628. Epub 2012 Jan 19. PMID: 22266664; PMCID: PMC3294299.

16.      Le D, Chen J, Shlipak MG, Ix JH, Sarnak MJ, Gutierrez OM, Schelling JR, Bonventre JV, Sabbisetti VS, Schrauben SJ, Coca SG, Kimmel PL, Vasan RS, Grams ME, Parikh C, Coresh J, Rebholz CM; Chronic Kidney Disease Biomarkers Consortium. Plasma Biomarkers and Incident CKD Among Individuals Without Diabetes. Kidney Med. 2023 Aug 25;5(11):100719. doi: 10.1016/j.xkme.2023.100719. PMID: 37841418; PMCID: PMC10568645.

17.      Greenberg JH, Abraham AG, Xu Y, Schelling JR, Feldman HI, Sabbisetti VS, Gonzalez MC, Coca S, Schrauben SJ, Waikar SS, Ramachandran VS, Shlipak MG, Warady B, Kimmel PL, Bonventre JV, Denburg M, Parikh CR, Furth S; CKD Biomarkers Consortium. Plasma Biomarkers of Tubular Injury and Inflammation Are Associated with CKD Progression in Children. J Am Soc Nephrol. 2020 May;31(5):1067-1077. doi: 10.1681/ASN.2019070723. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32234829; PMCID: PMC7217410.

18.      Denburg MR, Xu Y, Abraham AG, Coresh J, Chen J, Grams ME, Feldman HI, Kimmel PL, Rebholz CM, Rhee EP, Vasan RS, Warady BA, Furth SL; CKD Biomarkers Consortium. Metabolite Biomarkers of CKD Progression in Children. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Aug;16(8):1178-1189. doi: 10.2215/CJN.00220121. PMID: 34362785; PMCID: PMC8455058.

19.      Lalan S, Jiang S, Ng DK, Kupferman F et al. (2018) Cardiometabolic Risk Factors, Metabolic Syndrome, and Chronic Kidney Disease Progression in Children. J Pediatr 202:163–170. 10.1016/j.jpeds.2018.06.007

20.      Rodig NM, Roem J, Schneider MF, Seo-Mayer PW et al. (2021) Longitudinal outcomes of body mass index in overweight and obese children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 36:1851–1860. 10.1007/s00467-020-04907-7

21.      Kaur K, Jun D, Grodstein E, Singer P et al. (2018) Outcomes of underweight, overweight, and obese pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Nephrol 33:2353–2362. 10.1007/s00467-018-4038-8

22.      Winnicki E, Dharmar M, Tancredi DJ, Nguyen S et al. (2018) Effect of BMI on allograft function and survival in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Nephrol 33:1429–1435. 10.1007/s00467-018-3942-2

23.      Kogon AJ, Roem J, Schneider MF, Mitsnefes MM, Zemel BS, Warady BA, Furth SL, Rodig NM. Associations of body mass index (BMI) and BMI change with progression of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2023 Apr;38(4):1257-1266. doi: 10.1007/s00467-022-05655-6. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36018433; PMCID: PMC10044533.

24.      Zhang L, Wang Y, Xiong L, Luo Y et al. (2019) Exercise therapy improves eGFR, and reduces blood pressure and BMI in non-dialysis CKD patients: Evidence from a meta-analysis. BMC Nephrol 20:398. 10.1186/s12882-019-1586-5

25.      Furth SL, Pierce C, Hui WF, White CA et al. (2018) Estimating Time to ESRD in Children With CKD. Am J Kidney Dis 71:783–792. 10.1053/j.ajkd.2017.12.011

26.      Staples AO, Greenbaum LA, Smith JM, Gipson DS et al. (2010) Association between clinical risk factors and progression of chronic kidney disease in children. Clin J Am Soc Nephrol 5:2172–2179. 10.2215/CJN.07851109

27.      Nelson Textbook of Pediatrics. Kliegman, ST Geme, Blum, Shah, Tasker, Wilson. 21th Ed. Elsvier, 2019. Ch.55

28.      Nelms CL, Shaw V, Greenbaum LA, Anderson C, Desloovere A, Haffner D, Oosterveld MJS, Paglialonga F, Polderman N, Qizalbash L, Rees L, Renken-Terhaerdt J, Tuokkola J, Vande Walle J, Shroff R, Warady BA. Assessment of nutritional status in children with kidney diseases-clinical practice recommendations from the Pediatric Renal Nutrition Taskforce. Pediatr Nephrol. 2021 Apr;36(4):995-1010. doi: 10.1007/s00467-020-04852-5. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33319327; PMCID: PMC7910229.

29.      Mordarski B. Nutrition-Focused Physical Exam Hands-On Training Workshop. J Acad Nutr Diet. 2016 May;116(5):868-9. doi: 10.1016/j.jand.2016.03.004. PMID: 27126160.

30.      Iyengar, Arpana; Collins, Sheeba; Ashok, John Michael Raj1; Vasudevan, Anil. Nutrition-Focused Physical Examination for Detecting Protein Energy Wasting in Children with Chronic Kidney Disease. Indian Journal of Nephrology 33(4):p 264-269, Jul–Aug 2023. | DOI: 10.4103/ijn.ijn_145_22

31.      Shaw V, Polderman N, Renken-Terhaerdt J, Paglialonga F, Oosterveld M, Tuokkola J, Anderson C, Desloovere A, Greenbaum L, Haffner D, Nelms C, Qizalbash L, Vande Walle J, Warady B, Shroff R, Rees L. Energy and protein requirements for children with CKD stages 2-5 and on dialysis-clinical practice recommendations from the Pediatric Renal Nutrition Taskforce. Pediatr Nephrol. 2020 Mar;35(3):519-531. doi: 10.1007/s00467-019-04426-0. Epub 2019 Dec 16. PMID: 31845057; PMCID: PMC6968982.

32.      Mak RH, Iyengar A, Wang AY. Nutrition Management for Chronic Kidney Disease: Differences and Special Needs for Children and Adults. Semin Nephrol. 2023 Jul;43(4):151441. doi: 10.1016/j.semnephrol.2023.151441. Epub 2023 Nov 18. PMID: 37981474.

33.      KDOQI Work Group KDOQI clinical practice guideline for nutrition in children with CKD: 2008 update. Executive summary Am J Kidney Dis. 2009; 53:S11-S104

34.      Hui WF, Betoko A, Savant JD, Abraham AG, Greenbaum LA, Warady B, Moxey-Mims MM, Furth SL. Assessment of dietary intake of children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2017 Mar;32(3):485-494. doi: 10.1007/s00467-016-3491-5. Epub 2016 Sep 29. PMID: 27687620; PMCID: PMC5642285.

35.      Garcia-Torres R, Young L, Murray DP, Kheda M, Nahman NS Jr. Dietary Protein Source and Phosphate Levels in Patients on Hemodialysis. J Ren Nutr. 2020 Sep;30(5):423-429. doi: 10.1053/j.jrn.2019.11.006. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32276766.

36.      Fogo A. B. Regression lines in chronic Kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14 (11). P. 2990–2991.

37.      Nishida M, Fujinaka H, Matsusaka T, et al: Absence of angiotensin II type 1 receptor in bone marrow-derived cells is detrimental in the evolution of renal fibrosis. J Clin Invest 110: 1859–1868, 2002

38.      Профилактика прогрессирования хронической болезни почек у детей с рефлюкс-нефропатией. https://www.lvrach.ru/2015/01/15436145(17.10.2024).

39.      Мамбетова А.М., Инарокова А.М., Шабалова Н.Н., Бижева Д.В., Мокаева М.К., Нагацуева А.Л., & Махиева А.Т. (2019). Оценка влияния нефропротективной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на течение хронической болезни почек у детей с врожденными пороками развития органов мочевой системы. Нефрология, 23 (3), 59-64.

40.      Gaudreault-Tremblay MM, Foster BJ. Benefits of Continuing RAAS Inhibitors in Advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 May 7;15(5):592-593. doi: 10.2215/CJN.02920320. Epub 2020 Apr 6. PMID: 32253276; PMCID: PMC7269212.

41.      Weir MR, Lakkis JI, Jaar B, Rocco MV, Choi MJ, Kramer HJ, Ku E. Use of Renin-Angiotensin System Blockade in Advanced CKD: An NKF-KDOQI Controversies Report. Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):873-884. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.010. Epub 2018 Sep 7. PMID: 30201547.

42.      Sung LC, Chiu HW, Yu SM, Tsou LL, Hsu YH, Wu MS, Lin CL, Tsai FJ, Chou CL. Thiazide diuretics versus loop diuretics in stage 3-5 CKD: impact on cardiorenal outcomes. Postgrad Med. 2024 Sep;136(7):738-748. doi: 10.1080/00325481.2024.2396796. Epub 2024 Aug 27. PMID: 39189768.

43.      Huxel C, Raja A, Ollivierre-Lawrence MD. Loop Diuretics. 2023 May 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 31536262.

44.      Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 29;(4):CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub3. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 27;10:CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub4. PMID: 24782282.

45.      Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol. 2007 Sep;3(9):486-92. doi: 10.1038/ncpneph0575. PMID: 17717561.

46.      Weir MR, Lakkis JI, Jaar B, Rocco MV, Choi MJ, Kramer HJ, Ku E. Use of Renin-Angiotensin System Blockade in Advanced CKD: An NKF-KDOQI Controversies Report. Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):873-884. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.010. Epub 2018 Sep 7. PMID: 30201547.

47.      Chung EY, Ruospo M, Natale P, Bolignano D, Navaneethan SD, Palmer SC, Strippoli GF. Aldosterone antagonists in addition to renin angiotensin system antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 27;10(10):CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub4. PMID: 33107592; PMCID: PMC8094274.

48.      Mair, R. D., Sirich, T. L., Plummer, N. S., & Meyer, T. W. (2018). Characteristics of Colon-Derived Uremic Solutes. Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 13(9), 1398–1404. https://doi.org/10.2215/CJN.03150318

49.      Rossi, M., Campbell, K. L., Johnson, D. W., Stanton, T., Vesey, D. A., Coombes, J. S., Weston, K. S., Hawley, C. M., McWhinney, B. C., Ungerer, J. P., & Isbel, N. (2014). Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3-4 chronic kidney disease. Archives of medical research, 45(4), 309–317. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2014.04.002

50.      Rossi M., Campbell K., Johnson D., Stanton T., Pascoe E., Hawley C., Dimeski G., McWhinney B., Ungerer J., Isbel N. Uraemic toxins and cardiovascular disease across the chronic kidney disease spectrum: An observational study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014;24:1035–1042. doi: 10.1016/j.numecd.2014.04.006.

51.      Haghighat N, Mohammadshahi M, Shayanpour S, Haghighizadeh MH, Rahmdel S, Rajaei M. The Effect of Synbiotic and Probiotic Supplementation on Mental Health Parameters in Patients Undergoing Hemodialysis: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial. Indian J Nephrol. 2021 Mar-Apr;31(2):149-156. doi: 10.4103/ijn.IJN_341_19. Epub 2021 Jan 27. PMID: 34267437; PMCID: PMC8240938.

52.      Borges NA, Stenvinkel P, Bergman P, Qureshi AR, Lindholm B, Moraes C, Stockler-Pinto MB, Mafra D. Effects of Probiotic Supplementation on Trimethylamine-N-Oxide Plasma Levels in Hemodialysis Patients: a Pilot Study. Probiotics Antimicrob Proteins. 2019 Jun;11(2):648-654. doi: 10.1007/s12602-018-9411-1. PMID: 29651635.

53.      Cosola C, Rocchetti MT, di Bari I, Acquaviva PM, Maranzano V, Corciulo S, Di Ciaula A, Di Palo DM, La Forgia FM, Fontana S, De Angelis M, Portincasa P, Gesualdo L. An Innovative Synbiotic Formulation Decreases Free Serum Indoxyl Sulfate, Small Intestine Permeability and Ameliorates Gastrointestinal Symptoms in a Randomized Pilot Trial in Stage IIIb-IV CKD Patients. Toxins (Basel). 2021 May 5;13(5):334. doi: 10.3390/toxins13050334. PMID: 34063068; PMCID: PMC8147955.

54.      de Andrade LS, Sardá FAH, Pereira NBF, Teixeira RR, Rodrigues SD, de Lima JD, Dalboni MA, Aoike DT, Nakao LS, Cuppari L. Effect of Unripe Banana Flour on Gut-Derived Uremic Toxins in Individuals Undergoing Peritoneal Dialysis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients. 2021 Feb 17;13(2):646. doi: 10.3390/nu13020646. PMID: 33671166; PMCID: PMC7922008.

55.      Ebrahim Z, Proost S, Tito RY, Raes J, Glorieux G, Moosa MR, Blaauw R. The Effect of ß-Glucan Prebiotic on Kidney Function, Uremic Toxins and Gut Microbiome in Stage 3 to 5 Chronic Kidney Disease (CKD) Predialysis Participants: A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2022 Feb 14;14(4):805. doi: 10.3390/nu14040805. PMID: 35215453; PMCID: PMC8880761.

56.       Cooper TE, Khalid R, Chan S, Craig JC, Hawley CM, Howell M, Johnson DW, Jaure A, Teixeira-Pinto A, Wong G. Synbiotics, prebiotics and probiotics for people with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Oct 23;10(10):CD013631. doi: 10.1002/14651858.CD013631.pub2. PMID: 37870148; PMCID: PMC10591284.

Об авторах: 

Утц Ирина Александровна - профессор, д.м.н., заведующий кафедрой «Детских болезней лечебного факультета» ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, irinautz1963@gmail.com

Немцева Лада Андреевна - студентка 5 курса, 1 группы лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, +79227516645, soul339@mail.ru

Самсонов Игорь Юрьевич - студент 5 курса, 14 группы лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, +79682645818 seeyousgmu@mail.ru

Утц Денис Сергеевич - ассистент кафедры «Детских болезней лечебного факультета» ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, +79272237884, ucheniksgmu@yandex.ru

Поступила в редакцию 09 февраля 2024 г., Принята в печать 17 февраля 2024 г.

 

Автор(ы): 
Немцева Л.А.
Самсонов И.Ю.
Утц Д.С.
Утц И.А.
English version
Title: 
Modern methods for prevention of progression of chronic kidney disease in children
Authors: 
Utz I.A., Nemtseva L.A., Samsonov I.Yu., Utz D.S.
Abstract: 
Many scientific studies study and describe chronic kidney disease (CKD) in children with congenital malformations of the urinary tract in various regions of the Russian Federation. To improve early diagnosis and develop measures for the prevention of CKD in early childhood, it is necessary to develop a register in each region to assess the frequency, structure and dynamics of the disease and an algorithm for monitoring CKD.
Keywords: 
CKD (chronic kidney disease), children, prevention, diagnosis, congenital malformation
Cite as: 
Utz I.A., Nemtseva L. A., Samsonov I. Yu., Utz D.S. Modern methods for prevention of progression of chronic kidney disease in children. Psychosomatic and Integrative Research 2024; 10: 0102.

Introduction.

Chronic kidney disease (CKD) refers to a condition with persistent renal dysfunction characterized by damage of the kidneys and/or a decrease in clearance function to varying degrees for a period of three months or more. CKD is a serious global health concern. Thus, the World Health Organization (WHO) has included information on renal and urological diseases in the list of causes of deaths monitored worldwide, but without specifying the age distribution [1].

The incidence of neonatal CKD is approximately 1 in every 10,000 live births, while the terminal stage occurs in 7.1 per million of this age group [2].

According to research, the prevalence of pediatric CKD varies from 15 to 100 cases per million of the age population (4-18 years) [3, 4]. The average age of children with CKD was 6 years. The frequency of CKD diagnosed in one–year–olds was 20.2%, in children aged 1-3 years old – 17.8%, 4-6 years old – 12.0%, 7-10 years old – 14.8%, 11-14 years old - 15.2%, 15-17 years old - 19.9%. The prevalence of CKD by stage is as follows: stage 1-2 of CKD – 20.2%; stages 3a and 3b – 9.1% and 4.0% respectively; stage 4 – 1.5%; stage 5 (without dialysis) – 0.7%. Moreover, in 64.7% of cases, the stage of CKD was diagnosed as unspecified [5].

In the Russian Federation, the prevalence and incidence of stages 1-4 of CKD in children has not been established, stage 5 of CKD is estimated to affect 20.2 per million of the aged population. At the end of 2015, 626 children receiving renal replacement therapy were registered in the country: hemodialysis (6.06 per million), peritoneal dialysis (5.0 per million), kidney transplantation (9.13 per million) [6].

The main part.

The latest recommendations for classifying pediatric CKD were adopted in 2012 by the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) international group. CKD progression is determined by two main indicators: the GFR value (stage C is for patients older than 2 years) and the albuminuria level (stage A) are presented in Tables 1 and 2 [7]. To diagnose CKD in children, the following parameters are used: determination of kidney damage markers twice with an interval of at least 3 months; irreversible structural changes in the kidneys (using imaging techniques, nephrobiopsy) and a decrease in glomerular filtration rate (GFR) <60 ml/min/1.73 m2 for 3 months or more [8], see Table 1 below.

Correspondence of GFR

GFR (ml/min/1,73 sq m)

Definition

C1

≥90

Normal or elevated

C2

60-89

Slightly reduced

C3a

45-59

Moderately reduced

C3b

30-44

Significantly reduced

C4

15-29

Sharply reduced

C5

<15

End-stage renal failure

Table 1. Correspondence of GFR to the stage of CKD

Table 2 shows the ratio of Al/Creat – albumin/creatinine >2220 mg/g; >220 mg/mmol.

Correspondence of GFR

Albumin excretion (mg/day)

Attitude Al/Kr

Definition

mg/mmol

mg/g

A1

<30

<3

<30

Normal or slightly elevated

A2

30-300

3-30

30-300

Moderately elevated

A3

>300

>30

>300

Significantly increased

Table 2. Correspondence of albuminuria to the stage of CKD

Clearance Сr-EDTA is used to evaluate healthy children under the age of 2 years [7, 9] (see Table 3).

Age (months)

Average value GFR±SD (ml/min/1,73 sq m)

≤1,2

52,0±9,0

1,2-3,6

61,7±14,3

3,6-7,9

71,7±13,9

7,9-12

82,6±17,3

12-18

91,5±17,8

18-24

94,5±18,1

>24

104,4±19,9

Table 3. Clearance Сr-EDTA in healthy children under the age of 2 years

For many diseases, there is a common tendency to study biomarkers of the disease at first in the adult population and only then in children. However, this strategy is not entirely fair for CKD. It is known that after birth, children experience a significant increase in blood flow to the kidneys and an increase in GFR during the first 2 weeks of life, which reach "adult levels" at the age of 2 years. The etiology of pediatric CKD also differs from that of adult CKD. Congenital anomalies of the kidneys and urinary tract, which turn into glomerulonephritis, are the main causes of pediatric CKD. While the etiology of adult CKD is mainly associated with diabetes mellitus and high blood pressure [9, 10]. Biomarkers of renal tubule injury (KIM-1) and inflammation (YKL-40, MCP-1, suPAR, TNF receptor-1 [TNFR-1] and TNFR-2) are the studied objects. KIM-1 is a transmembrane glycoprotein synthesized by cells of the proximal tubules of the kidneys and immune cells, which is released upon tissue damage or ischemia [11]; YKL-40 is a highly concentrated glycoprotein of the chitinase family, which is a promising biomarker for early diagnosis, prediction, and monitoring of inflammatory diseases [12]; MCP-1 is a chemotactic cytokine capable of inducing migration and infiltration of inflammatory cells such as monocytes, macrophages, and other cytokines [13]. SuPAR is a soluble form of the urakinase-type plasminogen activator receptor (uPAR), capable of interacting with integrins (for example, αvβ3 integrin) on podocytes, providing the molecular basis for some glomerular kidney diseases [14]. TNFR-1, TNFR-2 are tumor necrosis factor 1 and 2 receptors involved in apoptosis, survival, and key aspects of inflammation and immune response. In addition to their presence on the cell surface, they are released into the extracellular space [15, 16].

A 6.5-year prospective cohort study by D.H. Greenberg and co-authors analyzed the relationship between kidney damage, inflammation, and CKD progression in children [17]. The CKD in Children Study included 665 children aged 6 months to 16 years with GFR 30-90 ml/min per 1.73 m2. The analysis of biomarkers in urine took place 5 months after the child was included in the study. 252 out of 665 children (35%) achieved a similar outcome. The authors claim that an increased level of KIM-1, MCP-1, YKL-40, α-1 biomarkers sevenfold increases the risk of developing CKD compared to patients with a low quartile concentration of microglobulins with aHR, 7.1 (95% CI: 3.9-20.0). The polar opposite is the GFR analysis: the lower the value, the higher the risk of CKD. Plasma TNFR-1 and TNFR-2 showed a doubling of concentrations due to the progression of CKD with aHR of 1.94 (95% CI: 1.56–2.40) and 1.85 (95% CI: 1.37–2.51). The study emphasizes the importance of biomarker analysis for identifying individuals with a potentially high risk of disease, CKD progression, and initiation of appropriate treatment.

The analysis of plasma metabolites was carried out by Denburg M.R. and co-authors for 4.5 years [18]. The study included 645 participants (61% male) with an average age of 12 years; the average value of GFR is 54 ml/min per 1.73 m2; 448 participants (69%) had a non-glomerular diagnosis. Initially, 825 metabolites were studied, but the following were clinically important: C-glycosyltryptophan, pseudouridine, and N6-carbamoyltreoniladenosine, which are also associated with the progression of CKD in adults. In participants with GFR <60 ml/min per 1.73 m2, higher levels of tetrahydrocortisol sulfate were associated with a lower risk of progression. At the same time, other metabolic associations were found, as well as new metabolic associations: lanthionine and 2-methylcitrate, which require further study.

Currently, the issue of the link between overweight and chronic renal failure in children is becoming widespread [19, 20]. Experts have found that overweight and obesity negatively affect the treatment of CKD, leading to a deterioration in the results of kidney transplantation, including transplant failure [21, 22]. The relationship between the categories of body mass index (BMI) (normal weight, overweight, obesity) and changes in BMI on the z-scale (BMIz) during the progression of chronic kidney disease in children was assessed [23]. The study group consisted of 827 participants (63% male): 3% were underweight, 65% were normal weight, 15% were overweight and 16% were obese at the initial stage; the average age was 10.6 years; the average GFR was 50 ml/1.73 m2. The children were divided into 2 groups: with non-glomerular CKD (600 participants) and with glomerular CKD (247 participants). Obese children with non-glomerular CKD showed a significant improvement in GFR with a decrease in BMI. In obese participants with glomerular CKD, the change in BMIz was not significantly associated with a year-on-year change in GFR. The authors attribute the improvement in GFR to a decrease in kidneys inflammation due to physical activity and adjustments of metabolic parameters aimed at normalizing BMI [24]. According to the researchers, BMI in glomerular CKD is exacerbated by edema, and that true weight loss in obesity will lead to results similar to those in the group without glomerular lesion. This is evidenced by the low chances of nephrotic proteinuria and low albumin levels in individuals with normal BMI, which has also been considered by other scientists [25, 26]. To facilitate diagnosis, the concept of "protein and energy malnutrition" (PEM) was introduced, which is classified according to severity (mild, moderate, severe) and duration (acute, <3 months; chronic, > 3 months) – see Table 4 [27].

Indicator

Lightweight PEM

Moderate PEM

Heavy PEM

Weight/height, z-grade

From -1 to -1,9z

From -2 to -2,9z

-3z or lower

BMI for age, z-grade

From -1 to -1,9z

From -2 to -2,9z

-3z or lower

Length/height for corresponding age, z-grade

No data

No data

-3z or lower

Middle third arm circumference

From -1 to -1,9z

From -2 to -2,9z

-3z or lower

Table 4. PEM values with available monitoring results

When discussing the topic of BMI, it is advisable to pay attention to the specific aspects of dietary therapy for children with CKD. Starting from stages 3-5 of CKD, it is recommended to monitor weight according to age/ body length in infants every 6-8 weeks, and in older children – every 3-6 months [27]. Clinicians can use nutrition-focused physical examination (NFPE) to detect protein-energy malnutrition (PEM) at all stages of CKD treatment, including with renal replacement therapy (RRT) [28, 29].

An international group of nutritionists and pediatric neurologists (PRINT) analyzed the protein requirements for children with CKD of stages 2-5. The recommended daily protein intake for infants is 1.0-2.5 g/kg per day (preferably breast milk), and for children from 2 to 17 years - is 0.8-1.05 g/kg per day. The protein requirement in children on dialysis should be higher to compensate for the loss of dialysate [30]. The calorie content of meals should be the same as for healthy children. Anorexia is often found in children with CKD, which is associated with changes in taste perception and gastrointestinal complications. In this case, it is necessary to switch to the use of dietary supplements Reno pro HP, Fresubin Renal, Nepro LP, etc. [31].

Sodium intake for children with CKD suffering from hypertension or prehypertension: 2-3 years – 1,500 mg/day, 4-8 years – 1,900 mg/day, 9-13 years – 2,200 mg/day, 14-17 years – 2,300 mg/day [32]. The restriction of sodium and fluid intake should correspond to the volume of excreted residual urine and the ability to concentrate urine [33]. For example, for infants with anuria, stage 5 of CKD on peritoneal dialysis, sodium supplements can be used in accordance with the recommendations of KDOQI [32].

Potassium intake should be reduced at the initial stages of dietary therapy: the choice of milk formulas with a low potassium content, which can be pre-treated with potassium-binding substances [31].

Adequate phosphorus intake should be: 0-6 months - 100 mg / day, 7-12 months – 275 mg / day, 1-8 years – 460-500 mg / day, 9-17 years – 1250 mg / day. When an increase in serum phosphorus levels is detected, the above values are reduced to 80% [34, 35].

Currently, tubulointerstitial fibrosis is a morphological marker of the CKD progression. It occurs as a result of a various of mechanisms, including proteinuria, epithelial-mesenchymal transition of tubular cells, infiltration by monocytes and macrophages [36]. It is known that the angiotensin type I receptor (AT1), which is located on the surface of the macrophage, is able to cause healing in the early stages, but in later stages it induces the fibrosis process. It has been established that angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors help to inhibit the experimental nephrosclerosis due to the normalization of hemodynamics [37]. Based on these data, Zorin I.V. and Vyalkova A.A. conducted a study of the effectiveness of nephroprotective therapy in children with CKD caused by reflux nephropathy [38]. CKD was verified in 88 pediatric patients: stage I – 30 children, stage II – 58 children. The effectiveness of ACE inhibitor treatment showed a decrease in the level of albuminuria/ proteinuria by 26% (p <0.05), a decrease in the daily urine concentration of proinflammatory cytokines IL-6 by 16% (p <0.05), IL-8 by 24% (p <0.01), proinflammatory TNF-α by 14% (p <0.05), a 28% decrease in the incidence of hypertension according to ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) (p <0.05). The use of ACE inhibitors at stage I CKD children (C1) contributes to the reverse development of the disease, however, in patients with stage II CKD (C2), according to renal vascular dopplerography, irreversible ischemic changes increase, reducing the functional capabilities of the kidneys. The authors of another study, based on the nephroprotective property of ACE inhibitors, claim that arterial hypertension (AH) is a universal risk factor for reducing GFR [39]. In turn, an increase in blood pressure is associated with the action of angiotensin II stimulated by renin. The researchers have found a negative correlation between GFR and renin levels; high renin levels were found in patients with hypertension. The use of ACE inhibitors helped to normalize blood pressure and had a positive effect on chronic kidney disease. In addition to ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers (ARBs) are also used due to a similar mechanism of action – inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) [40, 41].

Clinicians are not limited to using ACE inhibitors/ARBs for hypertension in patients with CKD. Using information from the database of the National Health Insurance Study, Li-Chin Song and co-authors conducted an analysis of combined diuretic therapy with ACE inhibitors/ARBs in Taiwanese patients with stage 3-5 CKD and hypertension [42]. The patients were divided into 4 groups: 1 – those who don’t take diuretics; 2 – those who take loop diuretics (furosemide); 3 – those who take thiazide diuretics; and 4 – those who take combination diuretics. The study included 59,719 patients, out of which 42,134 were taking diuretics and 17,585 were not taking diuretics. The use of loop diuretics was accompanied by side effects in the form of decompensated congestive heart failure, acute renal failure, and end-stage renal failure requiring dialysis. No side effects were found in patients using thiazide diuretics. The group of patients with combination therapy both with loop and thiazide diuretics was associated with all-cause mortality. The toxicity of diuretics can manifest itself in the form of electrolyte imbalance (hyponatremia, hypokalemia, hypocalcemia), acid-base balance disorders (hypochloremic alkalosis) and dehydration that is secondary to excessive diuresis [43]. Due to the increased risk of cardiorenal complications from furosemide in patients with advanced stages of CKD and with hypertension, the authors urge caution in prescribing it. More randomized controlled trials are needed to evaluate the safety of loop diuretics in this group of patients.

In addition to ACE inhibitors/ARBs, aldosterone antagonists can be used in the treatment of patients with CKD [44]. Aldosterone is a factor in the development of hypertensive kidney disease, and can lead to glomerulosclerosis with severe proteinuria, and myocardial fibrosis [45]. Initiation of RAAS inhibition therapy is often associated with a sharp decrease in GFR, however, in the future, this "complication" may lead to long-term preservation of kidney function by reducing glomerular intracapillary pressure provided by these drugs [46]. Edmund Yu.M. Chang and co-authors evaluated combined treatment with aldosterone antagonists, ACE inhibitors, and/or ARBS in patients with CKD [47]. After analyzing the Cochrane Kidney and Transplant Research Registry, they included 5,745 participants in their study. Several outcomes of this therapy have been identified. Aldosterone antagonists can reduce proteinuria, GFR, and systolic blood pressure in adults with stage 1 and stage 2 CKD, but they increase the risk of hyperkalemia, acute kidney injury, and gynecomastia when added to ACE inhibitors and/or ARBs. At the same time, the risk of death based on cardiovascular pathology and renal failure in proteinuric CKD people with the pointed combination of drugs has not been determined.

The intestinal microbiota is capable of producing metabolites that enter the blood serum of mammals [48]. Accumulation of indoxyl sulfate (IS), indole-3-acetic acid (IAA), and p-cresyl sulfate (pCS) in blood serum, which are formed as a result of bacterial fermentation of the tryptophan and tyrosine amino acids, are associated with the progression of CKD, inflammation, and cardiovascular diseases [49, 50]. Based on the information received, it can be assumed that the use of synbiotics, prebiotics, and probiotics may affect the progression of CKD [51-55]. A search conducted by Tess E. Cooper and co-authors in the Cochrane Kidney and Transplant Research Registry made it possible to clarify this problem [56]. The study included 45 randomized controlled trials (RCTs) reporting the effects of synbiotics, prebiotics, or probiotics in any combination and in any formulation prescribed to people with CKD (CKD stages 1 to 5, including dialysis and kidney transplantation). The analysis showed that studies adequately testing the effect of the presented drugs on the kidneys functions, gastrointestinal tract, cardiovascular system, tumors, reduction of uremic toxins, and side effects are not enough to fully understand the problem. Our team's research has not led to a definitive decision on the positive/negative effects of synbiotics, prebiotics, and probiotics in the treatment of patients with advanced CKD, since most studies are either ongoing or provide incomplete information about the side effects of drugs. More RCTs on this topic are needed.

Conclusion.

The development of a unified registry of children with urinary tract malformations will allow doctors to rationally apply diagnostic, therapeutic and prognostic algorithms for the management of chronic kidney disease from an early age. Unfavorable factors of chronic renal failure in children with urinary tract malformations include delayed surgical intervention and inadequate prevention of recurrence of pyelonephritis, bacteriuria, correction of blood pressure and anemia. Treatment of children with malformations of the urinary system should be carried out with the implementation of a multidisciplinary approach to the management of the disease.

References: 

1. Masalskienė J, Rudaitis Š, Vitkevič R, Čerkauskienė R, Dobilienė D, Jankauskienė A. Epidemiology of Chronic Kidney Disease in Children: A Report from Lithuania. Medicina (Kaunas). 2021 Jan 26;57(2):112. doi: 10.3390/medicina57020112. PMID: 33530599; PMCID: PMC7912265.

2. Misurac J. Chronic kidney disease in the neonate: etiologies, management, and outcomes. Semin Fetal Neonatal Med. 2017 Apr;22(2):98-103. doi: 10.1016/j.siny.2016.09.003. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27733241

3. Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):1999-2009. doi: 10.1007/s00467-006-0410-1. Epub 2007 Feb 20. PMID: 17310363; PMCID: PMC2064944.

4. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2012 Mar;27(3):363-73. doi: 10.1007/s00467-011-1939-1. Epub 2011 Jun 29. Erratum in: Pediatr Nephrol. 2012 Mar;27(3):507. PMID: 21713524; PMCID: PMC3264851.

5. Tuttle KR, Alicic RZ, Duru OK, Jones CR, Daratha KB, Nicholas SB, McPherson SM, Neumiller JJ, Bell DS, Mangione CM, Norris KC. Clinical Characteristics of and Risk Factors for Chronic Kidney Disease Among Adults and Children: An Analysis of the CURE-CKD Registry. JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1918169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18169. PMID: 31860111; PMCID: PMC6991307

6. Tomilina N.A., Andrusev A.M., Peregudova N.G., Shinkarev M.B. Replacement therapy for end-stage chronic renal failure in the Russian Federation in 2010-2015. Report on data from the All-Russian Register of Renal Replacement Therapy of the Russian Dialysis Society, Part One. Nephrology and dialysis. 2017;19(4):1-95. https://doi.org/10.28996/1680-4422-2017-4suppl-1-95.

7. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150

8. Arutyunov, G.P. Chronic kidney disease. M. 2016; 24 s. https://www.fresenius-kabi.com/ru/documents/arutyunov_dragunov.pdf. (10/17/2024).

9. Sandokji I, Greenberg JH. Plasma and Urine Biomarkers of CKD: A Review of Findings in the CKiD Study. Semin Nephrol. 2021 Sep;41(5):416-426. doi: 10.1016/j.semnephrol.2021.09.003. PMID: 34916002; PMCID: PMC8694618.

10. Harada R, Hamasaki Y, Okuda Y, Hamada R, Ishikura K. Epidemiology of pediatric chronic kidney disease/kidney failure: learning from registries and cohort studies. Pediatr Nephrol. 2022 Jun;37(6):1215-1229. doi: 10.1007/s00467-021-05145-1. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34091754.

11. Karmakova ТА, Sergeeva NS, Kanukoev КY, Alekseev BY, Kaprin АD. Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1): a Multifunctional Glycoprotein and Biological Marker (Review). Sovrem Tekhnologii Med. 2021;13(3):64-78. doi: 10.17691/stm2021.13.3.08. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34603757; PMCID: PMC8482821.

12. Blazevic N, Rogic D, Pelajic S, Miler M, Glavcic G, Ratkajec V, Vrkljan N, Bakula D, Hrabar D, Pavic T. YKL-40 as a biomarker in various inflammatory diseases: A review. Biochem Med (Zagreb). 2024 Feb 15;34(1):010502. doi: 10.11613/BM.2024.010502. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38125621; PMCID: PMC10731731.

13. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598. Epub 2021 May 20. PMID: 34233864; PMCID: PMC8135227.

14. Sudhini YR, Wei C, Reiser J. suPAR: An Inflammatory Mediator for Kidneys. Kidney Dis (Basel). 2022 Jun 8;8(4):265-274. doi: 10.1159/000524965. PMID: 35949208; PMCID: PMC9251480.

15. Gohda T, Niewczas MA, Ficociello LH, Walker WH, Skupien J, Rosetti F, Cullere X, Johnson AC, Crabtree G, Smiles AM, Mayadas TN, Warram JH, Krolewski AS. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):516-24. doi: 10.1681/ASN.2011060628. Epub 2012 Jan 19. PMID: 22266664; PMCID: PMC3294299.

16. Le D, Chen J, Shlipak MG, Ix JH, Sarnak MJ, Gutierrez OM, Schelling JR, Bonventre JV, Sabbisetti VS, Schrauben SJ, Coca SG, Kimmel PL, Vasan RS, Grams ME, Parikh C, Coresh J, Rebholz CM; Chronic Kidney Disease Biomarkers Consortium. Plasma Biomarkers and Incident CKD Among Individuals Without Diabetes. Kidney Med. 2023 Aug 25;5(11):100719. doi: 10.1016/j.xkme.2023.100719. PMID: 37841418; PMCID: PMC10568645.

17. Greenberg JH, Abraham AG, Xu Y, Schelling JR, Feldman HI, Sabbisetti VS, Gonzalez MC, Coca S, Schrauben SJ, Waikar SS, Ramachandran VS, Shlipak MG, Warady B, Kimmel PL, Bonventre JV, Denburg M, Parikh CR, Furth S; CKD Biomarkers Consortium. Plasma Biomarkers of Tubular Injury and Inflammation Are Associated with CKD Progression in Children. J Am Soc Nephrol. 2020 May;31(5):1067-1077. doi: 10.1681/ASN.2019070723. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32234829; PMCID: PMC7217410.

18. Denburg MR, Xu Y, Abraham AG, Coresh J, Chen J, Grams ME, Feldman HI, Kimmel PL, Rebholz CM, Rhee EP, Vasan RS, Warady BA, Furth SL; CKD Biomarkers Consortium. Metabolite Biomarkers of CKD Progression in Children. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Aug;16(8):1178-1189. doi: 10.2215/CJN.00220121. PMID: 34362785; PMCID: PMC8455058.

19. Lalan S, Jiang S, Ng DK, Kupferman F et al. (2018) Cardiometabolic Risk Factors, Metabolic Syndrome, and Chronic Kidney Disease Progression in Children. J Pediatr 202:163–170. 10.1016/j.jpeds.2018.06.007

20. Rodig NM, Roem J, Schneider MF, Seo-Mayer PW et al. (2021) Longitudinal outcomes of body mass index in overweight and obese children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 36:1851–1860. 10.1007/s00467-020-04907-7

21. Kaur K, Jun D, Grodstein E, Singer P et al. (2018) Outcomes of underweight, overweight, and obese pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Nephrol 33:2353–2362. 10.1007/s00467-018-4038-8

22. Winnicki E, Dharmar M, Tancredi DJ, Nguyen S et al. (2018) Effect of BMI on allograft function and survival in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Nephrol 33:1429–1435. 10.1007/s00467-018-3942-2

23. Kogon AJ, Roem J, Schneider MF, Mitsnefes MM, Zemel BS, Warady BA, Furth SL, Rodig NM. Associations of body mass index (BMI) and BMI change with progression of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2023 Apr;38(4):1257-1266. doi: 10.1007/s00467-022-05655-6. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36018433; PMCID: PMC10044533.

24. Zhang L, Wang Y, Xiong L, Luo Y et al. (2019) Exercise therapy improves eGFR, and reduces blood pressure and BMI in non-dialysis CKD patients: Evidence from a meta-analysis. BMC Nephrol 20:398. 10.1186/s12882-019-1586-5

25. Furth SL, Pierce C, Hui WF, White CA et al. (2018) Estimating Time to ESRD in Children With CKD. Am J Kidney Dis 71:783–792. 10.1053/j.ajkd.2017.12.011

26. Staples AO, Greenbaum LA, Smith JM, Gipson DS et al. (2010) Association between clinical risk factors and progression of chronic kidney disease in children. Clin J Am Soc Nephrol 5:2172–2179. 10.2215/CJN.07851109

27. Nelson Textbook of Pediatrics. Kliegman, ST Geme, Blum, Shah, Tasker, Wilson. 21th Ed. Elsvier, 2019. Ch.55

28. Nelms CL, Shaw V, Greenbaum LA, Anderson C, Desloovere A, Haffner D, Oosterveld MJS, Paglialonga F, Polderman N, Qizalbash L, Rees L, Renken-Terhaerdt J, Tuokkola J, Vande Walle J, Shroff R, Warady BA. Assessment of nutritional status in children with kidney diseases-clinical practice recommendations from the Pediatric Renal Nutrition Taskforce. Pediatr Nephrol. 2021 Apr;36(4):995-1010. doi: 10.1007/s00467-020-04852-5. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33319327; PMCID: PMC7910229.

29. Mordarski B. Nutrition-Focused Physical Exam Hands-On Training Workshop. J Acad Nutr Diet. 2016 May;116(5):868-9. doi: 10.1016/j.jand.2016.03.004. PMID: 27126160.

30. Iyengar, Arpana; Collins, Sheeba; Ashok, John Michael Raj1; Vasudevan, Anil. Nutrition-Focused Physical Examination for Detecting Protein Energy Wasting in Children with Chronic Kidney Disease. Indian Journal of Nephrology 33(4):p 264-269, Jul–Aug 2023. | DOI: 10.4103/ijn.ijn_145_22

31. Shaw V, Polderman N, Renken-Terhaerdt J, Paglialonga F, Oosterveld M, Tuokkola J, Anderson C, Desloovere A, Greenbaum L, Haffner D, Nelms C, Qizalbash L, Vande Walle J, Warady B, Shroff R, Rees L. Energy and protein requirements for children with CKD stages 2-5 and on dialysis-clinical practice recommendations from the Pediatric Renal Nutrition Taskforce. Pediatr Nephrol. 2020 Mar;35(3):519-531. doi: 10.1007/s00467-019-04426-0. Epub 2019 Dec 16. PMID: 31845057; PMCID: PMC6968982.

32. Mak RH, Iyengar A, Wang AY. Nutrition Management for Chronic Kidney Disease: Differences and Special Needs for Children and Adults. Semin Nephrol. 2023 Jul;43(4):151441. doi: 10.1016/j.semnephrol.2023.151441. Epub 2023 Nov 18. PMID: 37981474.

33. KDOQI Work Group KDOQI clinical practice guideline for nutrition in children with CKD: 2008 update. Executive summary Am J Kidney Dis. 2009; 53:S11-S104

34. Hui WF, Betoko A, Savant JD, Abraham AG, Greenbaum LA, Warady B, Moxey-Mims MM, Furth SL. Assessment of dietary intake of children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2017 Mar;32(3):485-494. doi: 10.1007/s00467-016-3491-5. Epub 2016 Sep 29. PMID: 27687620; PMCID: PMC5642285.

35. Garcia-Torres R, Young L, Murray DP, Kheda M, Nahman NS Jr. Dietary Protein Source and Phosphate Levels in Patients on Hemodialysis. J Ren Nutr. 2020 Sep;30(5):423-429. doi: 10.1053/j.jrn.2019.11.006. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32276766.

36. Fogo A. B. Regression lines in chronic Kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14 (11). P. 2990–2991.

37. Nishida M, Fujinaka H, Matsusaka T, et al: Absence of angiotensin II type 1 receptor in bone marrow-derived cells is detrimental in the evolution of renal fibrosis. J Clin Invest 110: 1859–1868, 2002

38. Prevention of progression of chronic kidney disease in children with reflux nephropathy. https://www.lvrach.ru/2015/01/15436145 (17.10.2024).

39. Mambetova A.M., Inarokova A.M., Shabalova N.N., Bizheva D.V., Mokaeva M.K., Nagatsueva A.L., & Makhieva A.T. (2019). Assessing the effect of nephroprotective therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors on the course of chronic kidney disease in children with congenital malformations of the urinary system. Nephrology, 23(3), 59-64.

40. Gaudreault-Tremblay MM, Foster BJ. Benefits of Continuing RAAS Inhibitors in Advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 May 7;15(5):592-593. doi: 10.2215/CJN.02920320. Epub 2020 Apr 6. PMID: 32253276; PMCID: PMC7269212.

41. Weir MR, Lakkis JI, Jaar B, Rocco MV, Choi MJ, Kramer HJ, Ku E. Use of Renin-Angiotensin System Blockade in Advanced CKD: An NKF-KDOQI Controversies Report. Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):873-884. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.010. Epub 2018 Sep 7. PMID: 30201547.

42. Sung LC, Chiu HW, Yu SM, Tsou LL, Hsu YH, Wu MS, Lin CL, Tsai FJ, Chou CL. Thiazide diuretics versus loop diuretics in stage 3-5 CKD: impact on cardiorenal outcomes. Postgrad Med. 2024 Sep;136(7):738-748. doi: 10.1080/00325481.2024.2396796. Epub 2024 Aug 27. PMID: 39189768.

43. Huxel C, Raja A, Ollivierre-Lawrence MD. Loop Diuretics. 2023 May 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 31536262.

44. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 29;(4):CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub3. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 27;10:CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub4. PMID: 24782282.

45. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol. 2007 Sep;3(9):486-92. doi: 10.1038/ncpneph0575. PMID: 17717561.

46. Weir MR, Lakkis JI, Jaar B, Rocco MV, Choi MJ, Kramer HJ, Ku E. Use of Renin-Angiotensin System Blockade in Advanced CKD: An NKF-KDOQI Controversies Report. Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):873-884. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.010. Epub 2018 Sep 7. PMID: 30201547.

47. Chung EY, Ruospo M, Natale P, Bolignano D, Navaneethan SD, Palmer SC, Strippoli GF. Aldosterone antagonists in addition to renin angiotensin system antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 27;10(10):CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub4. PMID: 33107592; PMCID: PMC8094274.

48. Mair, R. D., Sirich, T. L., Plummer, N. S., & Meyer, T. W. (2018). Characteristics of Colon-Derived Uremic Solutes. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 13(9), 1398–1404. https://doi.org/10.2215/CJN.03150318

49. Rossi, M., Campbell, K. L., Johnson, D. W., Stanton, T., Vesey, D. A., Coombes, J. S., Weston, K. S., Hawley, C. M., McWhinney, B. C., Ungerer, J. P., & Isbel, N. (2014). Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3-4 chronic kidney disease. Archives of medical research, 45(4), 309–317. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2014.04.002

50. Rossi M., Campbell K., Johnson D., Stanton T., Pascoe E., Hawley C., Dimeski G., McWhinney B., Ungerer J., Isbel N. Uraemic toxins and cardiovascular disease across the chronic kidney disease spectrum: An observational study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014;24:1035–1042. doi: 10.1016/j.numecd.2014.04.006.

51. Haghighat N, Mohammadshahi M, Shayanpour S, Haghighizadeh MH, Rahmdel S, Rajaei M. The Effect of Synbiotic and Probiotic Supplementation on Mental Health Parameters in Patients Undergoing Hemodialysis: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial. Indian J Nephrol. 2021 Mar-Apr;31(2):149-156. doi: 10.4103/ijn.IJN_341_19. Epub 2021 Jan 27. PMID: 34267437; PMCID: PMC8240938.

52. Borges NA, Stenvinkel P, Bergman P, Qureshi AR, Lindholm B, Moraes C, Stockler-Pinto MB, Mafra D. Effects of Probiotic Supplementation on Trimethylamine-N-Oxide Plasma Levels in Hemodialysis Patients: a Pilot Study. Probiotics Antimicrob Proteins. 2019 Jun;11(2):648-654. doi: 10.1007/s12602-018-9411-1. PMID: 29651635.

53. Cosola C, Rocchetti MT, di Bari I, Acquaviva PM, Maranzano V, Corciulo S, Di Ciaula A, Di Palo DM, La Forgia FM, Fontana S, De Angelis M, Portincasa P, Gesualdo L. An Innovative Synbiotic Formulation Decreases Free Serum Indoxyl Sulfate, Small Intestine Permeability and Ameliorates Gastrointestinal Symptoms in a Randomized Pilot Trial in Stage IIIb-IV CKD Patients. Toxins (Basel). 2021 May 5;13(5):334. doi: 10.3390/toxins13050334. PMID: 34063068; PMCID: PMC8147955.

54. de Andrade LS, Sardá FAH, Pereira NBF, Teixeira RR, Rodrigues SD, de Lima JD, Dalboni MA, Aoike DT, Nakao LS, Cuppari L. Effect of Unripe Banana Flour on Gut-Derived Uremic Toxins in Individuals Undergoing Peritoneal Dialysis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients. 2021 Feb 17;13(2):646. doi: 10.3390/nu13020646. PMID: 33671166; PMCID: PMC7922008.

55. Ebrahim Z, Proost S, Tito RY, Raes J, Glorieux G, Moosa MR, Blaauw R. The Effect of ß-Glucan Prebiotic on Kidney Function, Uremic Toxins and Gut Microbiome in Stage 3 to 5 Chronic Kidney Disease (CKD) Predialysis Participants: A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2022 Feb 14;14(4):805. doi: 10.3390/nu14040805. PMID: 35215453; PMCID: PMC8880761.

56. Cooper TE, Khalid R, Chan S, Craig JC, Hawley CM, Howell M, Johnson DW, Jaure A, Teixeira-Pinto A, Wong G. Synbiotics, prebiotics and probiotics for people with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Oct 23;10(10):CD013631. doi: 10.1002/14651858.CD013631.pub2. PMID: 37870148; PMCID: PMC10591284.

About the authors: 

Utz Irina Alexandrovna - Professor, Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Children's Diseases of the Faculty of Medicine, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation, irinautz1963@gmail.com Nemtseva Lada Andreevna – 5th year student, group 1, Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of Russia, +79227516645, soul339@mail.ru Samsonov Igor Yurievich – 5th year student, group 14, Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of Russia, +79682645818, seeyousgmu@mail.ru Utz Denis Sergeevich - Assistant Professor of the Department of Children's Diseases of the Faculty of Medicine, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation +79272237884, ucheniksgmu@yandex.ru

Notes: 
Received on 09 February 2024, Accepted on 17 February 2024